Действующее вещество (международное непатентованное название)
Русское название: Валдекоксиб*
Латинское название: Valdecoxib*
Химическое название.
4-(5-Метил-3-фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонамид
Характеристика.
НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2.
Белый кристаллический порошок, относительно нерастворимый в воде (10 мкг/мл) при 25 °C и pH 7,0; растворим в метаноле и этаноле, легко растворим в органических растворителях и щелочных (pH=12) растворах. Молекулярная масса 314,36.
Фармакология.
Селективно ингибирует ЦОГ-2, тормозит синтез простагландинов. При терапевтических концентрациях в плазме не ингибирует ЦОГ-1.
Быстро всасывается после приема внутрь, Tmax — примерно 3 ч. Абсолютная биодоступность — 83%. Прием пищи с высоким содержанием жира не оказывает значимого влияния на Cmax и AUC, но Tmax увеличивается на 1–2 ч. После однократного приема внутрь в дозах 1–400 мг AUC изменяется пропорционально дозе. При многократном приеме в дозах до 100 мг/сут в течение 14 дней AUC возрастает более пропорционально при назначении в дозах, превышающих 10 мг 2 раза в сутки. Равновесная концентрация достигается через 4 дня. Фармакокинетические параметры у здоровых молодых людей (n=8, возраст — 20–42 года) на фоне приема валдекоксиба в течение 14 дней в дозе 10 мг/сут: AUC(0–24 ч) — (1479,0±291,9) ч·нг/мл, Cmax — (161,1±48,1) нг/мл, Tmax — (2,25±0,71) ч, Cmin — (21,90±7,68) нг/мл, T1/2 — (8,11±1,32) ч. Связывание с белками плазмы — около 98% в диапазоне концентраций 21–2384 нг/мл. Объем распределения в равновесном состоянии — 86 л. Валдекоксиб и его активный метаболит преимущественно накапливаются в эритроцитах, при этом соотношение между концентрацией валдекоксиба в клетках крови и в плазме составляет примерно 2,5:1 и остается практически постоянным при терапевтических концентрациях валдекоксиба в крови. Подвергается экстенсивному метаболизму в печени с участием цитохрома Р450 (CYP3A4 и CYP2C9) с последующим глюкуронированием. Идентифицирован один активный метаболит валдекоксиба, концентрация которого составляет примерно 10% концентрации валдекоксиба. Метаболит обладает меньшей фармакологической активностью, чем валдекоксиб, он также подвергается экстенсивному метаболизму, менее 2% валдекоксиба выводится в виде этого метаболита с мочой и фекалиями. CL/F (apparent oral clearance) валдекоксиба — 6 л/ч. Менее 5% валдекоксиба выводится в неизмененном виде с мочой и фекалиями, примерно 70% дозы выводится с мочой в форме метаболитов, около 20% — в форме N-глюкуронида валдекоксиба.
В клинических исследованиях у молодых и пожилых (≥65 лет) людей валдекоксиб в одно- и многократных дозах от 10 до 40 мг дважды в день в течение 7 дней не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Не обнаружено канцерогенного эффекта валдекоксиба в двухгодичном исследовании у крыс при применении внутрь в дозах до 7,5 мг/кг/сут у самцов и 1,5 мг/кг/сут у самок (примерно в 2 и 6 раз выше экспозиции у человека, оцениваемой по AUC(0–24) при дозе 20 мг ежедневно) или у мышей при пероральных дозах до 25 мг/кг/сут у самцов и 50 мг/кг/сут у самок (примерно в 0,6 и 2,4 раза выше экспозиции у человека, оцениваемой по AUC(0–24) при дозе 20 мг ежедневно).
Валдекоксиб не проявлял мутагенноcти в тесте Эймса, в тесте на клетках яичника китайского хомячка. Не выявлено кластогенности в тесте на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка и в микроядерном тесте на костном мозге крыс in vivo.
Валдекоксиб не оказывал влияния на фертильность у самцов крыс при уровне пероральных доз до 9,0 мг/кг/сут (примерно в 3–6 раз выше экспозиции у человека, оцениваемой на AUC(0–24) при дозе 20 мг дважды в день). У самок крыс снижение овуляции с увеличением пре- и постимплантационных потерь приводило к уменьшению числа живых эмбрионов/плодов при дозах ≥2 мг/кг/сут (примерно в 2 раза выше экспозиции у человека при дозе 20 мг ежедневно, оцениваемой по AUC(0–24)). Действие на фертильность у самок было обратимым. Это изменение связано, видимо, с ингибированием синтеза ПГ и не является результатом необратимого нарушения репродуктивной функции у самок.
Показания.
Острый болевой синдром (в т.ч. боль в послеоперационном периоде), остеоартроз и ревматоидный артрит, первичная альгодисменорея.
Противопоказания.
Гиперчувствительность (в т.ч. к сульфонамидам в анамнезе), «аспириновая» астма, крапивница или другие аллергические реакции на фоне приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2), острая пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, беременность (III триместр), период лактации, возраст до 18 лет.
Ограничения к применению.
Кровотечения и язвы ЖКТ в анамнезе, состояние после аорто-коронарного шунтирования; заболевания, течение которых усугубляется при задержке жидкости в организме (в т.ч. хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия); выраженная дегидратация (должна быть скорректирована до начала лечения), нарушение функции печени и/или почек, пожилой возраст, прием ацетилсалициловой кислоты, беременность (I и II триместр).
Побочные действия.
В контролируемых испытаниях при применении валдекоксиба в дозе 10 или 20 мг/сут у пациентов с ревматоидным артритом (n=2684) и остеоартритом (n=2665) отмечались следующие побочные эффекты (безотносительно причинной связи с приемом препарата):
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): 2–10% — повышение АД, анемия; 0,1–1,9% — развитие (усугубление) сердечной недостаточности, аневризма, стенокардия, аритмия, кардиомиопатия, заболевания коронарных артерий, шум в сердце, гипотензия, брадикардия, сердцебиение, тахикардия, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, лейкоцитоз, лимфаденопатия, лимфангиит, лимфопения; <0,1% — вазоспазм, изменения на ЭКГ, стеноз аорты, стеноз сонной артерии, фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков, коронарный тромбоз, блокада сердца, нарушение функционирования сердечного клапана, митральная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, перикардит, синкопе, тромбофлебит, нестабильная стенокардия, лимфомоподобное заболевание, панцитопения.
Со стороны нервной системы и органов чувств: 2–10% — головокружение, головная боль; 0,1–1,9% — повышенный тонус мышц, цереброваскулярные заболевания, гипестезия, мигрень, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, подергивания, вертиго, астения, слабость, недомогание, тревожность, спутанность сознания, развитие (усугубление) депрессии, инсомния, нервозность, сонливость, патологические сновидения, боль в ухе, тиннит, нарушение зрения, нечеткость зрения, катаракта, конъюнктивальная геморрагия, конъюнктивит, боль в глазах, кератит, ксерофтальмия, изменение вкусовых ощущений; <0,1% — гипертензивная энцефалопатия, судороги, доброкачественное новообразование мозга, маниакальные реакции, психоз, отслоение сетчатки.
Со стороны органов ЖКТ: 2–10% — ощущение переполнения в животе, абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, метеоризм; 0,1–1,9% — нарушения стула, повышение частоты стула, запор, дивертикулез, сухость во рту, язвы и эрозии желудка и/или двенадцатиперстной кишки, дуоденит, отрыжка, эзофагит, энкопрез, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-пищеводный рефлюкс, гематемезис, кровянистый стул, геморрой, геморроидальное кровотечение, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, тенезмы, стоматит, заболевания зубов, рвота, нарушение функции печени, повышение активности АЛТ и ACT, гепатит, анорексия, повышение аппетита; <0,1% — аппендицит, колит с кровотечением, дисфагия, эзофагеальная перфорация, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная обструкция и непроходимость, перитонит, холелитиаз, карцинома желудка.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: 0,1–1,9% — случайные переломы, артралгия, тендинит, ригидность затылка, остеопороз, синовит; <0,1% — патологический перелом, остеомиелит.
Со стороны мочеполовой системы: 0,1–1,9% — аменорея, дисменорея, лейкорея, мастит, нарушение менструального цикла, меноррагия, вагинальное кровотечение, заболевания простаты, дизурия, импотенция, альбуминурия, гематурия, олигурия, цистит, пиурия, повышение частоты мочеиспускания, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей; <0,1% — цервикальная дисплазия, карцинома мочевого пузыря, карцинома простаты, острая почечная недостаточность, пиелонефрит, камень почки.
Со стороны респираторной системы: 2–10% — синусит, инфекция верхних дыхательных путей; 0,1–1,9% — средний отит, патологические дыхательные шумы, бронхит, бронхоспазм, кашель, диспноэ, эмфизема, ларингит, фарингит, пневмония, плеврит, ринит; <0,1% — легочная карцинома, апноэ, плевральный выпот, отек легких, фиброз легких, инфаркт легкого, легочная геморрагия, легочная недостаточность.
Со стороны кожных покровов: 0,1–1,9% — акне, алопеция, дерматит, в т.ч. грибковый, экзема, светочувствительность, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, сухость кожи, гипертрофия рогового слоя кожи, изъязвление кожи, повышенная потливость; <0,1% — базалиома, меланома.
Аллергические реакции: 2–10% — сыпь; 0,1–1,9% — усугубление аллергии, зуд, крапивница, генерализованный отек, отек лица.
Прочие: 2–10% — гриппоподобные симптомы, случайная травма, периферические отеки, боль в спине, миалгия; 0,1–1,9% — зоб, озноб, галитоз, периорбитальный отек; болевой синдром, в т.ч. боль в груди; лихорадка, приливы, повышение ЩФ, повышение концентрации мочевинного азота крови, повышение креатининфосфокиназы, гиперкреатининемия, повышение ЛДГ, сахарный диабет, глюкозурия, гипергликемия, подагра, гиперхолестеринемия, гиперкалиемия/гипокалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокальцемия, усиление жажды, снижение/повышение массы тела, новообразование в молочной железе, липома, злокачественная кистозная опухоль яичника, экхимоз, носовое кровотечение, Herpes simplex, Herpes zoster, грибковая инфекция, кандидоз, генитальный кандидоз, инфекция мягких тканей, вирусная инфекция, перемежающаяся хромота, приобретенная гемангиома, варикозное расширение вен; <0,1% — гиперпаратиреоидизм, дегидратация, карцинома, эмболия, легочная эмболия, тромбоз, сепсис.
Пострегистрационные побочные эффекты
Эти эффекты выбраны ввиду их серьезности, предоставлении данных о частоте их встречаемости, либо о возможной причинной связи с приемом валдекоксиба, или сочетания этих причин. Поскольку об этих эффектах сообщалось добровольно в популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или причинную связь с воздействием лекарства.
Общие: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек.
Кожа и ее придатки: эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Взаимодействие.
ЛС, ингибирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3А4 и CYP2С9), при одновременном применении могут вызвать увеличение AUC валдекоксиба. AUC валдекоксиба увеличивается на 62% при его одновременном применении с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) и на 38% — при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4). Пациентам, получающим флуконазол, валдекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ЛС, имеющих узкий терапевтический индекс и метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием фермента CYP2D6 (флекаинид, пропафенон, метопролол), а также при одновременном назначении с ЛС — субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол). Не оказывает влияния на фармакокинетику пропофола (субстрат CYP2C9), фентанила (субстрат CYP3A4), ингаляционных анестетиков (в т.ч. динитрогена оксида и изофлурана). Совместное назначение валдекоксиба с варфарином приводит к статистически значимому увеличению AUC R- и S-варфарина (на 12 и 15% соответственно) и фармакодинамических эффектов варфарина. Хотя средние значения МНО увеличиваются незначительно, однако при этом наблюдается повышение суточных колебаний ПВ. На фоне назначения валдекоксиба выраженность эффектов варфарина и других антикоагулянтов следует тщательно контролировать, особенно в течение нескольких первых дней терапии (повышен риск возникновения кровотечений).
Валдекоксиб может понижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. НПВС могут уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков за счет уменьшения почечного синтеза ПГ. При одновременном применении с диуретиками может повышаться риск развития острой почечной недостаточности. Валдекоксиб вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса Li+ и увеличение AUC (на 34%). У пациентов, получающих препараты лития, следует осуществлять тщательный контроль концентрации Li+ в сыворотке после начала терапии валдекоксибом и после изменения его режима дозирования. При совместном применении с морфином для достижения одинакового клинического эффекта требуются меньшие дозы морфина (на 28–36%). Алюминий- и магнийсодержащие антациды не оказывают значимого влияния ни на скорость, ни на полноту всасывания валдекоксиба. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между валдекоксибом и мидазоламом (в т.ч. для в/в введения), метотрексатом или глибенкламидом. Возможно усиление нефротоксического действия циклоспорина. Одновременное применение валдекоксиба и ацетилсалициловой кислоты может привести к возрастанию риска ульцерации ЖКТ и другим осложнениям, в сравнении с применением одного валдекоксиба. Валдекоксиб не влияет на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (до 325 мг). Из-за малой выраженности антиагрегационного действия валдекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) могут усиливать метаболизм валдекоксиба.
Способ применения и дозы.
Внутрь. Доза подбирается индивидуально в зависимости от показаний (10–40 мг/сут). Пациентам массой тела менее 50 кг начинать терапию следует с наиболее низких рекомендованных доз. При печеночной недостаточности средней степени тяжести следует снизить дозу. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также пациентам с предрасположенностью к задержке жидкости валдекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.
Передозировка.
Симптомы острой передозировки НПВС: сонливость, вялость, боль в эпигастрии, тошнота, рвота, возможно кровотечение из ЖКТ, редко — гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания, кома, могут наблюдаться анафилактоидные реакции.
Лечение: промывание желудка, индукция рвоты и/или введение активированного угля (60–100 г — взрослым, 1–2 г/кг — детям) и/или осмотических слабительных, симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфический антидот не найден. Форсированный диурез, защелачивание мочи или гемодиализ не эффективны из-за высокого связывания с белками. С помощью гемодиализа удаляется только около 2% валдекоксиба, попавшего в системную циркуляцию.
Применение при беременности и кормлении грудью.
Тератогенные эффекты. Доля плодов с аномалиями скелета была немного выше у кроликов при использовании пероральной дозы 40 мг/кг/сут (примерно в 72 раза превышает экспозицию у человека при дозе 20 мг 1 раз в сутки, оцениваемую по AUC(0–24)) в период органогенеза. Валдекоксиб не проявлял тератогенности у кроликов при пероральных дозах до 10 мг/кг/сут (примерно в 8 раз превышает экспозицию у человека при дозе 20 мг 1 раз в сутки, оцениваемую по AUC(0–24)), а также у крыс при пероральных дозах до 10 мг/кг/сут (примерно в 19 раз превышает экспозицию у человека при дозе 20 мг 1 раз в сутки, оцениваемую по AUC(0–24)).
Валдекоксиб проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов. Исследований у беременных женщин не проведено. При беременности можно использовать, только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Нетератогенные эффекты. Валдекоксиб вызывал увеличение пре- и постимплантационных потерь при пероральных дозах ≥10 мг/кг/сут (примерно в 19 раз выше экспозиции у человека при дозе 20 мг 1 раз в сутки, оцениваемой по AUC(0–24)) у крыс и при пероральной дозе 40 мг/кг/сут (примерно в 72 раза превышает экспозицию у человека при дозе 20 мг 1 раз в сутки, оцениваемую по AUC(0–24)) у кроликов в период органогенеза. Кроме того, снижение неонатальной выживаемости и уменьшение неонатальной массы тела отмечалось у крыс при пероральных дозах валдекоксиба ≥6 мг/кг/сут (примерно в 7 раз выше экспозиции у человека при дозе 20 мг 1 раз в сутки, оцениваемой по AUC(0–24)), применяемых в периоды беременности и лактации.
Исследований, посвященных оценке влияния валдекоксиба на закрытие артериального протока у человека, не проведено. Эффекты валдекоксиба на роды и родоразрешение у человека неизвестны.
Категория действия на плод по FDA — С.
Валдекоксиб и его активный метаболит экскретируются в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли валдекоксиб в грудное молоко женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения или избегать применения валдекоксиба в период грудного вскармливания.
Меры предосторожности.
У пациентов с аллергическими реакциями на сульфонамиды, «аспириновой» астмой, крапивницей или иными аллергическими реакциями на фоне приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, принимавших валдекоксиб, отмечались тяжелые, в редких случаях — фатальные, анафилактоидные реакции и ангионевротический отек.
Серьезные желудочно-кишечные осложнения, включая кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка или кишечника, могут возникнуть в любое время применения НПВС без предвещающих симптомов. Более высокий риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ имеют пожилые пациенты и ослабленные больные, вероятность проявления этих осложнений повышается также при длительном применении ЛС. Неопасные желудочно-кишечные нарушения, такие как диспепсия, являются частыми и могут развиваться в любое время в период терапии НПВС.
У пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени в период лечения необходим тщательный контроль ее функции. В случае развития заболевания печени или таких системных проявлений, как эозинофилия, сыпь терапию валдекоксибом необходимо прекратить.
Длительный прием НПВС может привести к папиллярному некрозу и другим повреждениям почек. Ренальная токсичность может также возникать у пациентов в случае, если почечные простагландины играют компенсаторную роль для поддержания почечной перфузии. У таких пациентов прием НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ и, вторично, почечного кровотока, который может ускорить почечную декомпенсацию. Наибольший риск осложнений со стороны почек отмечен у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, у принимающих диуретики или ингибиторы АПФ, у пожилых людей.
Из-за наличия у валдекоксиба жаропонижающего и противовоспалительного действия возможно снижение диагностической значимости лихорадки в диагностике инфекции. Препарат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных явлений, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов с индексом массы тела более 30.
Если у пациентов после приема валдекоксиба отмечается сонливость или головокружение, им следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.
Особые указания.
Это ЛС было изъято с рынка США в апреле 2005 г.
‘
