Здоровье ИНФО
Присоединяйтесь к нам:
Главная страница  >>  Лекарства  >>  Варфарин*
 
Сейчас на форуме
 
Обратная связь
 

Варфарин*

Действующее вещество (международное непатентованное название)


Русское название: Варфарин*
Латинское название: Warfarin*


Химическое название.

4-Гидрокси-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2H-1-бензопиран-2-он

Характеристика.

Антикоагулянт непрямого действия (антагонист витамина K). Варфарин является рацемической смесью, состоящей из равных количеств двух оптических изомеров — левовращающего (S-варфарин) и правовращающего (R-варфарин).

Варфарин натрия — белый кристаллический порошок без запаха, меняет цвет под действием света. Очень хорошо растворим в воде, легко — в этиловом спирте, мало растворим в хлороформе и эфире.

Фармакология.

Ингибирует дозозависимо С1-субъединицу витамин К-эпоксидредуктазы, препятствует восстановлению неактивного К1-эпоксида в активную гидрохиноновую форму витамина К. Предотвращает витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных белков C и S в печени. Левовращающий энантиомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий энантиомер (R-варфарин), но его действие менее продолжительно.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 ч от начала приема варфарина с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4–5 дней.

Фармакокинетика.

После приема внутрь практически полностью всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не снижает ее. Связывание с белками плазмы (главным образом с альбумином) — 99%. Cmax достигается в течение 3–9 ч. Кажущийся Vd — 0,14 л/кг. Метаболизируется в печени, преимущественно путем гидроксилирования, до неактивных или слабоактивных метаболитов. R- и S-энантиомеры метаболизируются в печени различными путями. В метаболизм варфарина включены изоферменты цитохрома P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является изофермент CYP2C9, а для R-энантиомера — CYP1A2 и CYP3A4.  Пациенты с полиморфизмом изофермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений. Проникает через плаценту, не секретируется с грудным молоком. Выводится с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 — 20–60 ч (в среднем около 40 ч); для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера — от 21 до 43 ч.

Показания.

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов: острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии; послеоперационный тромбоз; повторный инфаркт миокарда; в качестве дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии; рецидивирующий венозный тромбоз; повторная тромбоэмболия легочной артерии; протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой); тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий; вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Противопоказания.

Гиперчувствительность, острое кровотечение, острый ДВС-синдром, дефицит белков C и S, геморрагический диатез, тромбоцитопения, варикозное расширение вен пищевода, аневризма артерий, люмбальная пункция, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, тяжелые раны (в т.ч. операционные), бактериальный эндокардит, тяжелая артериальная гипертензия, геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, висцеральная карцинома, дивертикулез, сахарный диабет, выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, тяжелые заболевания печени или почек, беременность (особенно I триместр и последние 4 нед беременности).

Ограничения к применению.

Отсутствие возможности лабораторного контроля за состоянием свертывающей системы крови (в т.ч. при алкоголизме, эмоциональной лабильности, психозе, деменции), лихорадка, гипо- и гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность легкой и умеренной степени выраженности, нефротический синдром, умеренная печеночная недостаточность, пожилой возраст.

Побочные действия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): >10% — кровоточивость, кровотечение; <1% — микроэмболизация сосудов холестерином, артериальная гипотензия, васкулит, отек, анемия, бледность.

Со стороны нервной системы и органов чувств: <1% — головная боль, головокружение, слабость, вялость, астения, парестезия, потеря сознания, обморок, кома, извращение вкуса.

Со стороны органов ЖКТ: <1% — тошнота, рвота, диарея, метеоризм/вздутие живота, повышение уровня печеночных ферментов, гепатит, в т.ч. холестатический, желтуха.

Аллергические реакции: 1–10% — повышение чувствительности к варфарину после длительного применения; <1% — анафилактические реакции, лихорадка, сыпь, дерматит, в т.ч. буллезный, крапивница, зуд.

Прочие: <1% — ладонно-подошвенный синдром, некроз кожи, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз, болевой синдром, в т.ч. боль в груди, абдоминальная боль, алопеция, непереносимость холода, приапизм, кальцификация трахеи (при длительной терапии).

Кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Некроз. Кумариновый некроз обычно начинается с припухлости и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому лечение варфарином должно начинаться малыми начальными дозами и одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром: осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии в области атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Взаимодействие.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других ЛС, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. Значительное число ЛС вступает во взаимодействие с пероральными антикоагулянтами, в т.ч. с варфарином.

Пероральные антикоагулянты

Возможно фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие других ЛС с варфарином натрия. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с варфарином натрия — синергизм (снижение гемостаза, снижение синтеза факторов свертывания крови), конкурентный антагонизм (витамин К) и нарушение физиологического метаболизма витамина К (наследственная резистентность). Фармакокинетические механизмы взаимодействия препарата с варфарином натрия — в основном индукция или ингибирование ферментов, а также снижение связывания с белками плазмы. Важно отметить, что некоторые препараты могут взаимодействовать более чем одним механизмом.

Взаимодействие

Следующие факторы, по отдельности или в комбинации,

Наиболее важные из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, НПВС, клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты.

Следующие факторы, по отдельности или в комбинации, могут быть ответственны за увеличение ПВ/МНО (см. табл.1).

Таблица 1

парацетамол
алкоголь
 
       
         

НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома P450 (циметидин, хлорамфеникол) повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих ЛС и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить.

Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свертывания крови).

Ослабляют действие: барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин.

Усиливают: аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении C17), АСК и др. НПВП, гепарин, глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические ЛС — производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол.

В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2–3 нед от начала терапии.

При использовании ЛС (например слабительные ЛС), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными ЛС дозу варфарина можно уменьшить на 5–10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных ЛС варфарин следует отменить.

Одновременное применение варфарина и тиклопидина ассоциировано с развитием холестатического гептита.

Способ применения и дозы.

Внутрь, 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время суток. Дозу устанавливают индивидуально под контролем МНО. Перед началом терапии определяют показатель МНО (соответственно ПВ с учетом коэффициента чувствительности тромбопластина). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 нед. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению и зависит от клинического состояния больного.

Передозировка.

Симптомы: повышенная кровоточивость, кровотечение (в т.ч. гематурия, мелена, мено- и метроррагия). Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут развиваться незначительные кровотечения (например микрогематурия, кровоточивость десен и т.п.).

Лечение: в легких случаях — снижение дозы препарата или прекращение лечения на короткий срок; при незначительных кровотечениях — прекращение приема препарата до достижения МНО целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — в/в введение витамина К. При угрожающих кровотечениях — переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Противопоказано при беременности (проникает через плаценту, обнаруживается в плазме крови плода в концентрациях, близких к таковым в крови матери). Варфарин может вызывать кровотечение и гибель плода in utero. Кроме того, имеются сообщения о врожденных пороках развития у детей, чьи матери принимали варфарин во время беременности. Есть сообщения об эмбриопатии, проявлявшейся назальной гипоплазией с/без хондродисплазии при лечении варфарином в I триместре беременности; также отмечены нарушения ЦНС, в т.ч. атрофия зрительного нерва, синдром Денди-Уокера. Сообщалось о задержке умственного развития, слепоте и других нарушениях ЦНС, ассоциированных с приемом варфарина во II и III триместре беременности. Может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

Категория действия на плод по FDA — X.

Не определяется в грудном молоке, не оказывает влияния на свертываемость крови у ребенка, поэтому можно применять в период лактации, однако желательно воздержаться от грудного вскармливания в первые 3 дня терапии варфарином.

Меры предосторожности.

Внимание: риск кровотечения

Варфарин натрия может вызвать серьезное или летальное кровотечение. Кровотечение, более вероятно, развивается в течение стартового периода и при использовании высоких доз (результирующих высокое значение МНО). Факторами риска развития кровотечений являются высокая интенсивность антикоагуляции (МНО>4,0), возраст старше 65 лет, высокая вариабельность МНО, наличие в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений, артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные заболевания сердца, анемия, злокачественные опухоли, травма, почечная недостаточность, сопутствующая терапия другими препаратами и продолжительная терапия варфарином. Регулярный мониторинг МНО должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с высоким риском развития кровотечения необходим более частый контроль МНО, тщательная коррекция дозы до желаемого значения МНО и меньшая продолжительность терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о профилактических мерах, чтобы минимизировать риск кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о симптомах кровотечения.

Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом изофермента CYP2C9.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).

Отдыхаете на пляже, выпиваете? Вот что алкоголь делает с кожей на солнце Читать далее Все статьи