Заболеваемость
Средний показатель заболеваемости меланомой кожи варьирует от 3-5 случаев на 100 тыс. чел. в год в странах Средиземноморья до 12-20 случаев на 100 тыс. чел. в год в странах Северной Европы и продолжает расти. Показатель смертности составляет 2-3 случая на 100 тыс. чел. в год с небольшими изменениями в зависимости от географического положения, и остается относительно стабильным в последнее десятилетие. Однако, показатель смертности у мужчин, в отличие от женщин, увеличился в течение последних 25 лет. Возросшая экспозиция к ультрафиолетовому излучению генетически предрасположенной популяции, по меньшей мере, отчасти обусловливает постоянный рост заболеваемости на протяжении последних десятилетий.
Диагноз
Подозрительные образования характеризуются асимметричностью, нечеткостью границ, неоднородным цветом, а также изменением цвета, уровня и размеров в течение последних месяцев («правило ABCD”). В настоящее время многие первичные новообразования имеют диаметр менее 5 мм [B]. Демография, проведенная опытным врачом, повышает диагностическую достоверность [B].
Диагноз должен быть поставлен после выполнения полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с отступом от края опухоли с последующим морфологическим исследованием материала в специализированном онкологическом учреждении.
Гистологическое заключение должно соответствовать классификации AJCC (Американский объединенный онкологический комитет) и включать в себя максимальную толщину опухоли в миллиметрах (по Below), уровень инвазии (по Clark I-V), наличие изъязвления, наличие и выраженность признаков регрессии, и расстояние до краев резекции. Однако в определенный момент оценка уровня инвазии по Clark была опущена и заменена определением скорости митозов в первичной опухоли.
Стадирование
Необходимы общий осмотр пациента и особое внимание к подозрительным пигментированным образованиям на коже, сателлитным образованиям, транзиторным метастазам, метастазам в регионарные лимфоузлы и системным метастазам [V,D].
При меланоме с низким риском рецидива (толщина
Переработанная версия стадирования и классификации AJCC, включающая стадирование «сторожевого» узла, является единственной признанной международной классификацией (таблица №1).
Лечение локальных стадий
Необходимо широкое иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей с краями резекции от границы опухоли [II, B]:
- 0,5 см для меланомы in situ;
- 1,0 см при толщине опухоли по Breslow 1–2 мм;
- 2,0 см при толщине опухоли 2 мм. Модифицированные варианты резекции возможны для сохранения функций при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины.
Не рекомендуется рутинное выполнение избирательной лимфаденэктомии или проведение лучевой терапии на регионарные лимфатические узлы [II, B].
Биопсия «сторожевого» лимфатического узла при опухолях >1 мм необходима для точного стадирования. При поражении «сторожевого» лимфоузла возможно последующее полное удаление регионарных лимфоузлов, хотя пока не существует доказательства того, что данная процедура улучшает общую выживаемость больных [C]. Данная процедура должна выполняться только в специализированных учреждениях специалистами, хорошо владеющими подобной методикой.
В настоящее время не существует стандартной адъювантной терапии для пациентов с высоким риском рецидива заболевания после удаления первичной опухоли (стадия IIB/C) или радикального удаления регионарных лимфоузлов (стадия III).
В ряде проспективных рандомизированных исследований изучалось лечение низкими, средними и высокими дозами интерферона (ИФН-.). Проведение данной терапии после резекции первичной опухоли улучшило показатели безрецидивной выживаемости (RFS), однако не повлияло существенно на общую выживаемость (OS).
Первым исследованием, в котором отмечалось улучшение общей выживаемости, было исследование ECOG 1684: в него было включено 287 пациентов, 1-я группа пациентов получала терапию высокими дозами ИФН-альфа, 2-я группа была оставлена под наблюдением. Из-за тяжелых побочных эффектов лечение у 25% пациентов было отменено. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 37% против 26%, общая выживаемость была 46% против 37%. Результаты этого протокола привели к регистрации FDA данного режима терапии в качестве адъювантного лечения. Мета-анализ исследований тяжелой высокодозной терапии интерфероном не выявил статистически значимого влияния на показатель общей выживаемости. Тогда было сделано предположение, что лечение ИФН наиболее эффективно при длительной терапии.
Предположение о целесообразности пролонгированного назначения ИНФ в высоких дозах послужило предпосылкой для проведения Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) крупного проспективного рандомизированного исследования для изучения эффективности пегилированного интерферона-альфа2b (ПЭГ-ИФН-альфа-2b) в адъювантном режиме у пациентов с III стадией меланомы. Всего 1256 больных только III стадией меланомы после удаления первичного образования были рандомизированы в лечебную группу или группу наблюдения. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с микроскопическим (N1) и макроскопическим (N2) поражением лимфатических узлов, количеством вовлеченных узлов, наличием изъязвления и толщиной опухоли. Безрецидивная выживаемость (первичная конечная точка), выживаемость без отдаленных метастазов и общая выживаемость были проанализированы у всех, включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата.
В лечебной группе интерферон назначался на этапе индукции в дозе 6 мкг/ кг в неделю в течение 8 недель, с последующей поддерживающей терапией 3 мкг/кг в неделю в течение 5 лет. 4-летняя безрецидивная выживаемость составила 45,6% в группе ПЭГ-ИФН-альфа-2b в сравнении с 38,9% в группе наблюдения. Выживаемость без отдаленных метастазов была незначительно улучшена (P = 0.11). Общая выживаемость не изменилась в обеих группах. В стадии III-N1a (микрометастазы в «сторожевом» узле) показатели безрецидивной выживаемости (относительный риск 0,72; 57,7% против 45,4%, P = 0,01) и выживаемости без отдаленных метастазов (относительный риск 0,73; 60,5% против 52,6%, Р = 0,01) увеличились в группе ПЭГ-ИФН-альфа-2b, тогда как при стадии III-N1b (макроскопические метастазы) положительных изменений отмечено не было.
Это исследование показало, что пролонгированная адъювантная терапия ИФН-альфа улучшает безрецидивную выживаемость и выживаемость без отдаленных метастазов в подгруппе пациентов с небольшой массой опухоли.
Таким образом, в данной популяции пациентов пегилированный интерферон может быть рекомендован к использованию, если пациент хорошо переносит его применение [C].
Адъювантную терапию пациентов с резекцией пораженных макроскопических узлов предпочтительно проводить в рамках рандомизированных клинических исследований в специализированных центрах. И, тем не менее, данный диагноз является утвержденным показанием к применению высоких доз ИФН-альфа-2b.
Адъювантная химиотерапия или гормонотерапия не улучшают результаты лечения.
Адъювантная иммунотерапия другими цитокинами с включением интерлейкина- 2, вакцинотерапия и иммунохимиотерапия являются экспериментальными лечебными подходами [III], которые не рекомендуется использовать вне клинических исследований.
Возможность проведения лучевой терапии должна быть рассмотрена в случае неадекватной резекции краев опухоли при невозможности выполнения повторной резекции у больных меланомой типа злокачественного лентиго или при неадекватной резекции (R1) метастазов меланомы [B].
Лечение локорегионарных стадий
В случае изолированного поражения регионарных лимфоузлов всем пациентам должна выполняться радикальная лимфодиссекция. Удаление только пораженного лимфоузла является недостаточным объемом операции [II–III,C].
При наличии транзиторных метастазов или неоперабельных первичных опухолей конечностей может быть применена изолированная регионарная перфузионная терапия с включением мелфалана и фактора некроза опухоли (TNF) [II–III,C]. Данная терапия требует расширенного хирургического вмешательства и должна быть использована в отдельных лечебных учреждениях, имеющих опыт проведения подобного лечения. Лучевая терапия может использоваться в качестве альтернативы, хотя не существует четких данных о ее положительном влиянии на результаты лечения [V,D].
Лечение диссеминированных стадий (стадия IV; классификация AJCC 2002 г.)
Преимущественно лечение должно проводится в рамках клинических исследований. Однако не все пациенты c отдаленными метастазами меланомы могут в них участвовать. В этих случаях в качестве паллиативной терапии распространенного процесса с метастазами в нескольких различных анатомических областях для начала можно использовать хорошо переносимые цитостатики, такие как дакарбазин (DTIC), таксаны, фотемустин и др., а также цитокины (интерферон, интерлейкин-2) или их комбинации. Не cуществует стандартной терапии. Однако в таких ситуациях дакарбазин рассматривается как препарат выбора. При агрессивном метастатическом процессе многокомпонентная полихимиотерапия [C], включающая паклитаксел и карбоплатин или цисплатин, виндезин и дакарбазин дают частичный ответ и стабилизацию процесса у большого числа пациентов.
Рандомизированных клинических исследований интерлейкина-2 в монотерапии нет.
Некоторые центры до сих пор используют его в качестве первой линии терапии при небольшой массе опухолей. Рандомизированных исследований не выявили улучшения выживаемости при интенсивной терапии ИЛ-2. За последние десятилетия несколько клинических исследований II фазы показали возможность блокады CTLA4, а также ее применение в комбинации с вакцинами или химиотерапией. Лечение с использованием CTLA4 блокады способствовало увеличению выживаемости больных меланомой с метастатическим поражением до двух лет и больше. Однако эти перспективные результаты должны быть подтверждены рандомизированными клиническими исследованиями III фазы (таблица №2).
Хирургическое удаление висцеральных метастазов может быть проведено в отдельных случаях у больных с хорошим соматическим статусом и изолированным опухолевым поражением.
Возможности паллиативной лучевой терапии рассматриваются при наличии симптомов поражения головного мозга или локализованного поражения костей.
Наблюдение за больными с локальными и локорегионарными стадиями
Пациенты и члены их семей (особенно маленькие дети) должны быть предупреждены о необходимости регулярного осмотра кожи и лимфоузлов, а также о необходимости избегать появление солнечных ожогов или продолжительного воздействия искусственного UV-излучения без защитных средств. Пациенты должны быть предупреждены о повышенном риске развития заболевания у членов их семей [B].
Повторное заболевание развивается у 8% пациентов в течение 2-х лет после выявления первичной меланомы. Пациенты с меланомой кожи имеют повышенный риск развития других опухолей кожи. У пациентов со злокачественным лентиго вероятность развития других опухолей кожи в течение 5 лет достигает 35%.
Больные меланомой после первичного лечения активно мониторируются с целью более раннего выявления рецидива или повторной опухоли.
В настоящее время нет единого мнения в отношении необходимой частоты наблюдения за больными и рекомендуемого объема обследования. Не существует достаточных оснований для рекомендации регулярного проведения анализов крови, радиографического обследования с включением УЗИ, КТ и ПЭТ исследования вне протоколов по изучению адъювантной терапии и наблюдения за больными.
Больные с наследственным или спорадическим синдромом диспластического невуса имеют высокий риск и должны наблюдаться в течение жизни.
Рекомендации по наблюдению за пациентами строятся в зависимости от риска рецидива заболевания.
Клинический осмотр рекомендуется проводить каждые 3 месяца в течение первых 3 лет и далее каждые 6-12 месяцев. Поскольку пациенты с первичной опухолью методов исследования или специфических анализов крови при наблюдении за больными.
