Заболеваемость
Заболеваемость опухолями яичка в Европе удваивается каждые 20 лет. В среднем заболеваемость раком яичка в Европе составляет 6,3 на 100 тыс. чел. мужского населения, достигая наивысших показателей в странах севера Европы – 6,8 на 100 тыс. чел. При этом смертность остается крайне низкой ― 0,38/100 тыс. мужчин.
Около 60% герминогенных опухолей являются несеминомными или смешанной гистологии, 40% ― семиномы. Инвазивный рак яичка развивается из внутриканальцевой неоплазии (TIN), которая часто обнаруживается в окружающей опухоль здоровой паренхиме яичка. При выполнении биопсии контралатерального яичка у 2―5% пациентов в нем также обнаруживается TIN, что согласуется с развитием билатеральных опухолей у 2-3% больных.
Диагностика
Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования яичка после выполнения орхофуникулэктомии или резекции яичка [IV,В].
У пациентов с клинической картиной внегонадной герминогенной опухоли диагноз устанавливается на основании биопсии или высокого уровня альфа-фетопротеина (АФП) или бета-хорионического гонадотропина (бета-ХГ).
Пациентам с обширным метастатическим поражением легких или других органов по жизненным показаниям показано немедленное начало химиотерапии. Диагноз в этих случаях может быть установлен без выполнения биопсии на основании сочетания типичной клинической картины и повышенных уровнях АФП или бета-ХГ [IV,B].
Стадирование и оценка прогноза
Всем пациентам выполняется полный общий анализ крови, биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, электролиты, «печеночные» ферменты).
У всех пациентов исследуются опухолевые маркеры (АФП, бета-ХГ, ЛДГ) перед и через 7-10 дней после орхофуникулэктомии, КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза. Ультразвуковое исследование обоих яичек выполняется с использованием датчика 7,5 МГц [III,В].
Необходимо выполнение МРТ головного мозга у больных с плохим прогнозом по IGCCCG или при клинических симптомах [IV,B].
Сцинтиграфия костей скелета выполняется при наличии клинических симптомов [IV,B].
ПЭТ не дает дополнительной информации, и рутинное применение не рекомендуется [I,B].
Если пациент планирует в дальнейшем отцовство, то рекомендуется до начала химиотерапии определить уровни тестостерона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), выполнить спермограмму и заморозку спермы.
Если по данным КТ выявляются подозрительные на метастазы забрюшинные лимфоузлы (до 1см), то КТ следует повторить через 6 недель для принятия решения о дальнейшей тактике лечения.
В случае если у пациента по данным обследования нет метастазов, но имеются повышенные уровни опухолевых маркеров, то необходимо мониторировать их уровень до нормализации. Прекращение снижения уровня маркеров свидетельствует о диссеминации процесса.
Обязательна уже на раннем этапе консультация химиотерапевта.
Возможно выполнение биопсии здорового контралатерального яичка, особенно при его атрофии (объем <12 мл) в молодом возрасте (до 30 лет) [III,A].
Стадирование осуществляется в соответствии с классификацией TNM. Для больных с метастазами обязательно определение прогностической группы согласно классификации International Germ Cell Consensus Group (IGCCCG), таблица №1.
Патоморфологическое заключение должно строиться на основании классификации ВОЗа и включать в себя описание: локализации опухоли, ее размера, распространение (описание сосудистой инвазии или врастание в оболочки яичка), наличие внутрипротоковой карциномы. При смешанных опухолях необходимо описать каждый компонент с указанием его доли.
Таблица №1. Прогностическая классификация IGCCCG (International Germ Cell Consensus Classification) для больных с несеминомной метастатической опухолью
Хороший прогноз: при наличии всего нижеприведенного:
- АФП <1000 нг/мл и b-ХГ <5000 МЕ/л (<1000 нг/л) и ЛДГ <1,5 х ВГН* и
- Локализация первичной опухоли в яичке/забрюшинном пространстве и
- Отсутствие нелегочных висцеральных метастазов
Промежуточный прогноз: при наличии всего из нижеприведенного:
- АФП 1000 ― 10000 нг/мл или b-ХГ 5000 ― 50000 МЕ/л или ЛДГ <1,5 ― 10 х ВГН и
- Локализация первичной опухоли в яичке/забрюшинном пространстве и
- Отсутствие нелегочных висцеральных метастазов
Плохой прогноз: при наличии любого из нижеприведенного:
- АФП >10000 нг/мл или b-ХГ >50000 МЕ/л или
- ЛДГ >10 х ВГН или
- Локализация первичной опухоли в средостении или
- Наличие нелегочных висцеральных метастазов
*ВГН ― верхняя граница нормы
Лечение первичной опухоли
Стандартом лечения первичной опухоли является орхофуникулэктомия. Органосохранное лечение возможно только в особых случаях (единственное яичко) и в опытных центрах [II, B]. Орхофуникулэктомию необходимо выполнить до начала другой терапии. Лишь при тяжелом состоянии больного, обусловленном распространенностью заболевания, показано немедленное начало химиотерапии. Орхофуникулэктомия выполняется позже при улучшении общего состояния больного.
В случае если маркеры повышены после орхофуникулэктомии необходимо повторно определить их уровень через 7 дней для расчета их скорости снижения. Необходим последующий мониторинг их уровней каждые 7-14 дней до нормализации или прекращения падения.
Орхофуникулэктомия
Орхофуникулэктомия выполняется через паховый доступ [II,A]. Крайне важно избегать повреждения кожи мошонки (при выполнении биопсии или удалении яичка). Пораженное опухолью яичко удаляется с семенным канатиком на уровне внутреннего кольца пахового канала. В сомнительных случаях (маленькая опухоль) рекомендовано интраоперационное срочное гистологическое исследование, особенно при решении вопроса об органосохранном лечении.
Органсохранное лечение/резекция яичка
В некоторых случаях вместо орхофуникулэктомии возможно выполнение резекции яичка. Такие вмешательства должны выполняться только в опытных учреждениях. Показанием к резекции яичка могут являться: синхронные билатеральные опухоли яичка, метахронная контралатеральная опухоль яичка, опухоль единственного яичка (при условии его достаточной гормональной активности), атрофии контралатерального яичка. Следует помнить, что после резекции яичка в оставшейся ткани яичка всегда имеется внутрипротоковая карцинома, требующая проведения лучевой терапии. Если больной планирует отцовство, ее можно отложить, но на максимально короткий срок.
Диагностика и лечение внутрипротоковой карциномы (ВПК)
Внутрипротоковая карцинома является предраковым заболеванием. У пациентов с ВПК кумулятивный риск развития ГО яичка в течение 7 лет составляет 70%. У 3%-5% больных с ГО яичка в контралатеральном «здоровом» яичке имеется ВПК, обнаруживаемая с помощью открытой биопсии в 99% случаев. В атрофичном яичке (объем <12 мл) в возрасте до 30 лет риск обнаружения ВПК составляет >34%. Таким образом, у пациентов с высоким риском развития ВПК должна обсуждаться биопсия контралатерального яичка. Данная процедура выполняется одномоментно с орхофуникулэктомией.
У больных с внегонадной герминогенной забрюшинной опухолью ВПК обнаруживается в 34%, но после проведенной химиотерапии ― лишь в 10%. При отсутствии специфического лечения у 70% больных с ВПК в течение 7 лет разовьется инвазивная опухоль яичка. Поэтому больные должны быть информированы о потенциальном риске обнаружения ВПК и им необходимо предложить биопсию контралатерального яичка. Учитывая, что длительная выживаемость этих больных близка к 100% вне зависимости от выбранного лечения, пациенту необходимо самому дать возможность принять решение, выполнять ли биопсию здорового яичка или ограничиться клиническим наблюдением. В случае если больной уже получил химиотерапию, биопсию не имеет смысла выполнять в течение первых 2 лет после ее окончания.
Существуют три основные лечебные опции ― орхофуникулэктомия, лучевая терапия и наблюдение ― которые должны быть обсуждены с каждым пациентом. Орхофуникулэктомия и лучевая терапия позволяют окончательно вылечить ВПК, но ценой потери фертильности. Так как интервал между обнаружением ВПК и развитием опухоли яичка обычно долгий, для больных, желающих авести детей, можно предложить наблюдение. При этом необходимо регулярно выполнять УЗИ яичка.
Лучевая терапия в дозе 20Гр (по 2Гр, 5 фракций в неделю) способна уничтожить все фокусы ВПК. С целью сохранения продукции тестостерона исследовалась возможность снижения суммарной дозы до <20Гр. Не ясно, привело ли это к желаемому результату, однако была отмечена несколько меньшая частота полных эрадикаций ВПК.
После лучевой терапии необходим регулярный мониторинг уровня тестостерона, так как возможно повреждение функции клеток Лейдига. Аналогичный мониторинг применим и для пациентов после органосохраняющей операции. Всем больным со сниженным уровнем тестостерона и клиническими признаками дефицита андрогенов должна быть предложена заместительная гормональная терапия.
ВПК может быть обнаружена случайно при биопсии яичка по поводу неопухолевой патологии (бесплодие или внегонадная ГО). При нормальном контралатеральном яичке орхофуникулэктомия является методом выбора, так как при лучевой терапии возможно повреждение рассеянной радиацией здорового яичка с нарушением фертильности.
Если у больного с ВПК планируется проведение химиотерапии, лучевая терапия должна быть отложена из-за высокого риска повреждения клеток Лейдига в результате комбинированного лечения. Более того, химиотерапия устраняет ВПК у 2/3 таких больных. Поэтому повторная биопсия должна выполняться не ранее, чем через 2 года после завершения химиотерапии. Рекомендуется выполнять биопсию из двух участков, так как количество опухолевых клеток может уменьшиться в результате эффекта химиотерапии и вероятность «пропустить » их будет высока. Больным с персистирующей ВПК после химиотерапии лечение проводится по описанным выше принципам.
Послеоперационное лечение
Лечение больных должен проводить онколог, имеющий достаточный опыт в этой патологии. При ранних стадиях заболевания существуют несколько вариантов лечения с различным спектром токсичности, что требует обсуждения с пациентом. При условии правильной терапии возможно вылечить 99% больных с I стадией, 98% ― с IIА/В стадией, 90% ― с благоприятным прогнозом, 80% ― с промежуточным и 60% ― с неблагоприятным прогнозом по IGCCCG.
Лечение больных несеминомой I клинической стадии
Длительная выживаемость больных несеминомой с I клинической стадией составляет 98-100% независимо от выбранной тактики лечения при обязательном соблюдении всех условий правильного его проведения. При наблюдении после орхофуникулэктомии частота рецидивов составляет 27-30% в сроки до 20 лет, хотя 96% рецидивов реализуется в первые 2 года наблюдения. Метастазирование чаще всего возникает в забрюшинном пространстве (5478%), реже в легких (13-31%), поражение более чем одного висцерального органа крайне редко. Сосудистая инвазия в первичной опухоли является наиболее важным прогностическим признаком. При ее наличии риск метастазирования достигает 48% в сравнении с 14-22% при ее отсутствии. Поэтому выбор тактики лечения пациентов с I стадией основывается, прежде всего, на этом признаке. 2 курса химиотерапии по программе ВЕР наиболее эффективно снижают риск развития рецидива заболевания, однако ассоциированы с отдаленной токсичностью. В настоящее время изучается возможность применения 1 курса ВЕР. Предварительные данные свидетельствуют о схожей эффективности одного и двух курсов (II,A).
Больные с низким риском рецидива заболевания (без сосудистой инвазии) должны наблюдаться, хотя стандартных рекомендаций по наблюдению пока не существует. При этом подходе 78-86% пациентам после орхофуникулэктомии не потребуется дальнейшее лечение. В случае прогрессирования заболевания назначение химиотерапии приводит к выздоровлению практически 100% больных. Если существуют обстоятельства, мешающие организации должного наблюдения (отдаленное местожительство, характерологические особенности пациента и др.), то рекомендуется проведение 2 курсов химиотерапии по программе ВЕР.
Для больных с высоким риском рецидива (наличие сосудистой инвазии) существуют два равнозначных подхода: 2 курса адъювантной химиотерапии по программе ВЕР или наблюдение. При первом подходе длительная безрецидивная и общая выживаемости составляют 97% и ~99% соответственно. Недостатком адъювантной химиотерапии в данном случае является то, что половина больных с высоким риском напрасно получат химиотерапию с сопутствующей ей токсичностью, а также возможным нарушением фертильности и потенциальным риском развития вторичных опухолей, что имеет место при больших дозах химиопрепаратов.
С другой стороны, при наблюдении за пациентами высокого риска часть из них испытывают сильный психологический стресс. Рецидивы могут развиться через много лет, и последующее лечение может быть более интенсивным. Тем не менее, если наблюдение проводится правильно, >98% рецидивов будут относиться к хорошему прогнозу и будут вылечены химиотерапией. Роль нервосберегающей забрюшинной лимфаденэктомии (НЗ ЗЛАЭ) • Для тех немногих больных, нежелающих подвергаться адъювантной химиотерапии или наблюдению, можно предложить НС-ЗЛАЭ. Данный подход является наименее эффективным и наиболее травматичным. Следует помнить, что около 50% пациентов напрасно подвергнутся операции и связанным с нею побочным эффектам, в частности, с 6-8%-ным риском развития ретроградной эякуляции. Прогрессирование заболевания после НС-ЗЛАЭ наблюдается у ~10% больных, в основном, за счет развития метастазов в легких.
Лечение больных с распространенными стадиями несеминомной опухоли яичка (IS, IIB/C, III стадии)
Стандартным лечением больных с «хорошим» прогнозом по критериям IGCCCG являются 3 курса химиотерапии по программе ВЕР. При противопоказаниях к применению блеомицина (высокий риск легочной токсичности) возможно применение 4 курсов ЕР. По эффективности 5-дневный «классический » ВЕР (этопозид 100 мг/м2 и цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни) равнозначен 3-дневному (этопозид 165 мг/м2 1-3 дни и цисплатин 50 мг/м2 1,2 дни). Однако 4 курса 3-дневного ВЕР обладают большей отсроченной токсичностью, включая ототоксичность, периферическую нейропатию и синдром Рейно. Поэтому 4 курса «классического» 5-дневного ВЕР остаются стандартным лечением больных с «промежуточным» и «неблагоприятным» прогнозом.
Очередной курс химиотерапии должен начинаться на 22-й день без редукций доз не зависимо от уровня нейтрофилов. Отложить его начало можно при сохраняющейся инфекции, или тромбоцитопении <100.000/мкл к первому дню очередного курса. Обычно не возникает необходимости в профилактическом применении ростовых факторов, в частности гранулоцитарного колониестимулирующего (Г-КСФ). Но если после предыдущего курса имели место серьезное инфекционное осложнение или необходимость в редукции доз/отсрочки начала курса из-за нейтропении, показано профилактическое применение Г-КСФ.
Для больных «промежуточной» и «неблагоприятной» прогностической группы стандартным лечением является 4 курса ВЕР. 4 курса VIP (этопозид, ифосфамид и цисплатин) по эффективности равны ВЕР, но обладают большей острой миелотоксичностью и поэтому не могут рекомендоваться в качестве стандартной терапии. Больным в исходно неудовлетворительном общем состоянии (статус Карновского <50%), с обширным поражением печени, легких или ЦНС возможно назначение укороченного первого курса химиотерапии (например, 2-3 дня цисплатин/этопозид), а после улучшения состояния проведение лечения в полных дозах.
По данным 3 рандомизированных исследований высокодозная химиотерапия не имеет преимущества перед стандартной химиотерапией.
Лечение после химиотерапии
Больные, достигшие полного эффекта (нормальные уровни опухолевых маркеров и остаточные метастазы .1 см) по завершении химиотерапии, в оперативном лечении не нуждаются. Если же маркеры нормализовались, и размеры резидуальной опухоли превышают 1 см, то последняя должна быть оперативно удалена. Морфологически в резецированной опухоли приблизительно в 35%, 50% и 15% случаях обнаруживается соответственно некроз, зрелая тератома и злокачественная опухоль. После химиотерапии по поводу рецидива шанс обнаружения злокачественной опухоли повышается. По возможности удаля ются все остающиеся проявления болезни. У больных с поражением несколь ких анатомических областей вопрос об объеме оперативного вмешательства решается индивидуально. При этом учитываются число и локализация очагов, риск рецидива и качество жизни. Возможность удаления очагов вне забрю шинного пространства и легких рассматривается индивидуально с учетом того, что различия в морфологии очагов из разных анатомических областей имеют место у 35-50% пациентов. Если в резецированной на первом этапе резидуаль ной опухоли обнаруживается лишь некроз, то возможно как наблюдение за остающимися проявлениями болезни, так и их удаление. Вследствие высокой частоты осложнений такие вмешательства должны выполняться только в спе циализированных центрах.
Наличие повышенных (но не растущих!) опухолевых маркеров после завершения 4 курсов химиотерапии не является противопоказанием к удалению остаточной опухоли.
Рост опухолевых маркеров после 3-4 курсов химиотерапии свидетельствует о прогрессировании заболевания, что требует назначения химиотерапии второй линии.
При наличии в удаленной резидуальной опухоли лишь некроза или зрелой тератомы дальнейшее лечение не показано. При обнаружении злокачественной опухоли или незрелой тератомы роль консолидирующей химиотерапии окончательно не определена. Ретроспективный анализ показал, что ее проведение улучшает лишь безрецидивную выживаемость. Поэтому в таких случаях вполне оправданной является тактика наблюдения. Пациенты «хорошей» прогностической группы по IGCCCG в случае радикального удаления резидуальной опухоли при содержании <10% злокачественных клеток имеют благоприятный прогноз независимо от проведения адъювантной химиотерапии. В случае сомнительной радикальности вмешательства или при наличии >10% злокачественных клеток возможно проведение консолидирующей химиотерапии (2 курса индукционной или альтернативной химиотерапии ― 2 ЕР или 2 VIP соответственно).
Мониторинг эффективности
Необходимо определять опухолевые маркеры перед каждым курсом химиотерапии. Через 4 недели после завершения последнего курса химиотерапии определяются опухолевые маркеры и КТ пораженных ранее областей для решения вопроса о необходимости хирургического лечения. ПЭТ остается экспериментальным подходом и не должны применяться вне клинических исследований.
Лечение рецидивов заболевания
Рецидивы заболевания, развившиеся в сроки свыше 3 месяцев после завершения химиотерапии, в большинстве случаев остаются платино-чувствительными, поэтому цисплатин остается основой режимов второй и третьей линий химиотерапии.
При рецидиве заболевания после первой линии химиотерапии показано проведение 4 курсов по программе PEI (VIP), VeIP (винбластин, цисплатин, ифосфамид) или TIP. Режим TIP представляется перспективным, так как паклитаксел показал активность как в монотерапии, так и в комбинации с ифосфамидом и цисплатином. Химиотерапия рецидива в стандартных дозах излечивает 15-40% пациентов в зависимости от факторов риска. Ни один из режимов не показал своего явного преимущества над другим.
Высокодозная химиотерапия не улучшает результаты лечения пациентов во II и III линиях терапии. Поэтому все пациенты с рецидивами должны включаться в текущие многоцентровые исследования и получать терапию в специализированных центрах. В качестве третьей линии химиотерапии возможно применение следующих режимов химиотерапии: паклитаксел-гемцитабин, гемцитабин- оксалиплатин или паклитаксел-гемцитабин-цисплатин, желательно в рамках клинических исследований.
В случае нормализации или значительного снижения опухолевых маркеров после химиотерапии показано хирургическое удаление резидуальной опухоли.
Поздние рецидивы (не менее 2 лет после окончания первой линии терапии)
При технической возможности пациенты с поздним рецидивом и отрицательными опухолевыми маркерами должны подвергаться оперативному лечению с целью радикального удаления зрелой тератомы или вторичной негерминогенной опухоли. Так как чувствительность поздних рецидивов к химиотерапии мала, при небольших и резектабельных очагах даже в случае повышенных маркеров показано выполнение операции.
Если же выполнение радикального вмешательства невозможно, выполняется биопсия, по результатам которой начинается химиотерапии рецидива. При ответе опухоли на химиотерапию всегда должен быть рассмотрен вопрос о повторной циторедуктивной операции.
Отсроченная токсичность
У больных имеется 3% риск развития опухоли контралатерального яичка в течение ближайших 15 лет (если больной не получал лучевую терапию на яичко или химиотерапию). У больных имеет место повышение риска развития ряда вторичных опухолей, включающих острый лейкоз, рак желудка, легкого и саркомы, особенно в ранее облученных областях. Отсроченная токсичность химиотерапии также включает в себя болезни сердечнососудистой системы, метаболический синдром (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет), гипогонадизм, нейротоксичность, синдром Рейно и ототоксичность.
Наблюдение за больными
Рецидивы заболевания чаще всего диагностируются на основании повышения уровня опухолевых маркеров. Поэтому оправданно уменьшение частоты выполнения КТ с 5 до 3-х в течение первых двух лет [I,B] (определенно изучено лишь при I стадии).
Все остальные рекомендации в отсутствие проспективных данных, основаны на клиническом опыте. Наблюдение в сроки свыше 5 лет важно для выявления поздней токсичности или вторичной опухоли.
