Заболеваемость
Рак молочной железы является наиболее частым онкологическим заболеванием во многих странах, включая развитые. В 2006 г. общая частота рака молочной железы в странах Европейского союза составила 109,8 случаев на 100 тыс. чел. в год, а смертность от этой патологии — 38,4 случая на 100 тыс. чел. в год. С 1990 г. заболеваемость ежегодно увеличивается на 1,5%. С начала 1990-х гг. благодаря ранней диагностике и адъювантной терапии смертность в большинстве западных стран стабильно снижается. Между тем это пока ведущая причина смерти от онкологических заболеваний среди женщин.
Около 6% больных уже на момент установления диагноза имеют метастатическую болезнь, 5-летняя выживаемость в этой группе составляет 21%. При наихудшем сценарии развития событий в зависимости от прогностических факторов примерно у 30% больных с N0 и у 70% с N+ возникает рецидив болезни. Количество больных с метастатической болезнью велико, поскольку многие женщины живут с этой болезнью в течение нескольких лет.
Диагноз
При наличии клинических подозрений необходимо подтверждение диагноза с помощью радиологических и/или сцинтиграфических методов с определением показателей крови.
Морфологическое (гистологическое или цитологическое) исследование должно выполняться во всех возможных случаях, особенно при наличии изолированного очага. Биологические маркеры (гормональные рецепторы, HER-2/neu) играют важную роль при выборе метода лечения и должны определяться в метастатических очагах, когда это возможно. Исключение может быть сделано в следующих случаях: а) высокий риск осложнений при биопсии, б) короткий промежуток времени между лечением по поводу первичной болезни и рецидивом, в) невозможность изменения терапии в зависимости от полученных при биопсии данных (например, противопоказания для назначения химиотерапии или анти-HER-2-терапии).
Сегодня не существует доказательств целесообразности скрининга с целью выявления метастатической болезни среди пациенток с отсутствием каких-либо симптомов. Вместе с тем сегодня становятся доступными такие эффективные мало инвазивные методики местного контроля как радиохирургические вмешательства при метастазах в центральной нервной системе или печени. Кроме того, появляются и более эффективные диагностические методики, такие как МРТ, ПЭТ, ПЭТ-КТ, определение циркулирующих опухолевых клеток, что позволяет диагностировать метастатическую болезнь на самых ранних стадиях. Между тем, необходимы соответствующие клинические исследования, которые позволят оценить клиническую значимость этих методик.
Поскольку возникновение местно-регионарного рецидива очень часто ассоциируется с диссеминацией болезни, необходимо выполнение тщательного стадирующего обследования перед проведением локальной терапии.
Стадирование и оценка риска
Данные анамнеза, включая оценку следующих факторов:
- менструальная функция, сопутствующая патология;
- характеристика первичной опухоли и ее биологических свойств, лечение, состояние на момент последнего осмотра;
- предшествующие рецидивы/метастазы, локализация, сроки возникновения, лечение и его эффективность;
- существующие симптомы, общее состояние, социальное положение и предпочтения пациентки (таблица №1).
Общий осмотр, оценка общего состояния.
Показатели крови: общий анализ крови, оценка функции печени и почек, уровень кальция, щелочной фосфатазы, при необходимости — дополнительные тесты, например, белок в моче. Клиническое значение опухолевых маркеров до конца не понятно, хотя они могут оказать помощь в оценке эффективности терапии, особенно, если отсутствуют измеряемые проявления болезни.
Для выявления висцеральных метастазов должны быть выполнены рентгенография органов грудной клетки, УЗИ, КТ или МРТ органов грудной и брюшной полостей.
Необходимо выполнение сканирования костной системы с подтверждением с помощью рентгенографии/КТ/МРТ.
КТ и/или МРТ центральной нервной системы выполняются по показаниям.
ПЭТ/ПЭТ-КТ может оказать помощь при выявлении рецидива болезни, особенно когда данные традиционных методов исследования сомнительны или противоречивы. Это может оказаться полезным у некоторых пациенток с изолированными очагами, у которых возможно применение более активной мультидисциплинарной тактики лечения.
Экспрессия РЭ, РП, HER-2/neu и пролиферативных маркеров должна быть оценена в метастазах, особенно если отсутствует информация о рецепторном статусе первичной опухоли.
Обследование сердечно-сосудистой системы, особенно у HER-2(+) больных.
Определение циркулирующих опухолевых клеток остается пока экспериментальным подходом и не рекомендуется вне рамок клинических исследований.
Лечение
Местно-регионарный рецидив
Терапия изолированных местно-регионарных рецидивов имеет целью излечение и должна проводиться аналогично лечению первичной опухоли. Рекомендуется полное иссечение рецидивной опухоли, если это возможно. Больным, не получавшим ранее лучевой терапии, должен быть назначен курс радикальной лучевой терапии на грудную стенку и, в большинстве случаев, регионарные зоны. При наличии в анамнезе лучевой терапии повторный курс облучения не рекомендуется. Вместе с тем в отдельных случаях возможно повторное облучение ограниченных зон, при этом должно быть скрупулезно оценено соотношение «польза/риск», учитывающее промежуток времени, прошедший с момента предыдущего облучения, интенсивность лучевых реакций, риск местного рецидива. В неоперабельных случаях следует рекомендовать, если это возможно, радикальный курс лучевой терапии на грудную стенку и регионарные зоны, а также дополнительный буст на область макроскопического очага. Вместе с тем, этой категории больных в первую очередь показано проведение системной терапии с целью уменьшения размеров очага и попытки хирургического лечения.
Возможности «повторной или псевдо-адъювантной» системной терапии до конца не изучены и являются предметом современных исследований [II, B].
Метастатическая болезнь
Лечение диссеминированной болезни зависит от клинической ситуации и должно проводиться при участии соответствующих специалистов (химиотерапевтов, радиологов, хирургов, специалистов диагностических служб, врачей паллиативной медицины и психологов), при этом обязательной частью помощи таким больным является персонализированная психосоциальная поддержка и симптоматическая терапия.
Не существует единого стандарта лечения диссеминированного рака молочной железы, поэтому предпочтение отдается независимым проспективным хорошо спланированным рандомизированным клиническим исследованиям.
Лечение диссеминированного рака молочной железы в большинстве случаев является паллиативным и имеет целью улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности.
План лечебно-диагностических мероприятий должен с самого начала быть обсужден с больным и его родственниками, при этом пациент должен быть активным участником всех принимаемых решений, а его предпочтения должны обязательно учитываться.
Для координации и обеспечения непрерывности помощи таким больным может понадобиться участие квалифицированной медицинской сестры.
Лечение метастатической болезни обычно включает гормонотерапию и/или химиотерапию в сочетании или без таргетных препаратов (трастузумаб, бевацизумаб, лапатиниб) (табл. 1) [I,A].
Выбор терапии осуществляется с учетом ряда факторов, таких как предшествующая терапия и ее эффективность, длительность безрецидивного периода, чувствительность к гормонотерапии, HER-2-статус, степень распространенности (количество и локализация метастазов), состояние менструальной функции, возраст и наличие сопутствующей патологии, общее состояние, необходимость достижения быстрого контроля симптомов, социально-экономические и психологические факторы, предпочтения пациента и возможности онкологической службы в регионе проживания.
Следует учитывать предпочтения пациента не только в части выбора лечебной опции, но и относительно пути введения препаратов (в/в или пероральный).
Для большинства больных последовательное использование цитотоксических препаратов в монотерапии позволяет достичь примерно таких же показателей общей выживаемости, что и комбинированная терапия. При выборе между двумя этими подходами должны учитываться необходимость достижения быстрого лечебного эффекта и качество жизни.
Продолжительность использования каждого режима, а также количество используемых режимов выбираются индивидуально.
Лучевая терапия используется как составная часть паллиативного лечения. Показаниями для назначения лучевой терапии являются:
- костные метастазы с болевым синдромом или риском переломов и/или неврологических осложнений (опциями радиотерапии в таких ситуациях являются обучение ограниченных зон, а также использование тропных к костной ткани изотопов);
- метастазы в головном мозге (ряд исследований показал, что у больных с одним или несколькими метастатическими очагами может быть использована стереотаксическая радиохирургия, позволяющая достичь хорошего местного контроля при меньшей токсичности по сравнению с облучением всего головного мозга).
- мягкотканые очаги с болевым синдромом.
При ограниченных метастатических очагах может рассматриваться хирургическое лечение.
Бисфосфонаты должны использоваться при гиперкальциемии и клинически доказанных костных метастазах и позволяют уменьшить выраженность симптомов и риск патологических переломов вследствие метастатического поражения костей [I,A]. Оптимальные время начала и продолжительность лечения бисфосфонатами не определены. Выбор препарата, времени начала и продолжительности его использования, побочные эффекты — крайне важны с точки зрения поддержания привычного образа жизни пациента и способности получать специфическое лечение.
Больные с люминальным типом опухоли (рецептороположительные опухоли)
Лечение этой категории пациентов должно начинаться с эндокринной терапии (таблица №2) за исключением быстро прогрессирующих вариантов болезни, при которых необходимо быстрое достижение противоопухолевого эффекта, а также случаев с сомнительной гормоночувствительностью опухоли.
Выбор варианта эндокринной терапии должен быть индивидуальным и учитывать профиль токсичности, сопутствующую патологию и биологические особенности опухоли.
В настоящее время нет фактов, обосновывающих рациональность комбинированного использования тамоксифена и овариальной супрессии.
Поддерживающая гормонотерапия после химиотерапии не является стандартным подходом, но может рассматриваться как приемлемый вариант лечения.
Одновременное назначение химио- и гормонотерапии не рекомендуется.
При гиперэкспрессии/амплификации HER-2/neu показано назначение анти-HER-2/neu терапии.
Пременопаузальные больные
Если адъювантная терапия тамоксифеном не проводилась или после отмены препарата прошло более 12 мес.: тамоксифен в сочетании с кастрацией (LHRH-аналоги или овариоэктомия) [I,В] или ингибиторы ароматазы третьего поколения в сочетании с кастрацией или после нее.
Дальнейшие линии гормонотерапии (после овариальной аблации/супрессии) не отличаются от таковых у больных в менопаузе и будут рассмотрены ниже.
Постменопаузальные больные
Если ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол, экземестан) не использовались в адъювантной терапии или с момента их отмены прошло > 12 мес., то следует отдать им предпочтение, так как они превосходят тамоксифен в первой линии терапии по частоте объективных эффектов и времени до прогрессирования, а летрозол — и по 2-летней общей выживаемости [II,A]. Следует помнить о риске потери плотности костной ткани у этих больных. Тамоксифен в ряде случаев остается приемлемым вариантом гормонотерапии первой линии. Больные, получающие тамоксифен, должны быть проинформированы о недопустимости одновременного приема модуляторов активности СYP2D6, например некоторых селективных ингибиторов поглощения серотонина, таких как антидепрессанты пароксетин или флуоксетин.
Вторая линия гормонотерапии у постменопаузальных больных может включать тамоксифен, препараты третьего поколения ингибиторов ароматазы (если они не использовались ранее), фулвестрант, мегестрола ацетат, андрогены.
Рекомендации относительно оптимальной последовательности назначения эндокринных препаратов, в частности после прогрессирования на фоне приема ингибиторов ароматазы третьего поколения отсутствуют.
Больным с очевидными признаками резистентности к гормонотерапии следует назначить химиотерапию или предложить участие в клинических исследованиях.
Больные с «тройным негативным» раком молочной железы: ER(-), PgR(-), HER2(-)
Больные с отрицательными РЭ и РП являются кандидатами для химиотерапии. В таблице №3 представлены наиболее часто используемые режимы химиотерапии.
Стандартом химиотерапии I линии являются таксан-содержащие режимы [I,А]. Выбор режима химиотерапии должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и больного (таблица №1).
В большинстве случаев последовательное использование цитостатиков равноэффективно комбинированной химиотерапии в отношении сроков жизни, при этом монотерапия ассоциируется с меньшей токсичностью и лучшим качеством жизни. В связи с этим при отсутствии необходимости быстрого достижения противоопухолевого эффекта с целью симптоматического контроля или купирования жизнеопасных осложнений опухолевого роста предпочтение следует отдать последовательному назначению препаратов в монотерапии. Вместе с тем следует отметить, что лишь в немногих рандомизированных клинических исследованиях данный вопрос изучен корректно, поэтому существует острая необходимость в проведении соответствующих проспективных хорошо спланированных клинических исследований, в которых было бы проведено сравнение моно- и полихимиотерапии в качестве первой линии лечения метастатического рака молочной железы.
Не существует стандартных подходов к проведению второй и последующих линий лечения, равно как и каких-либо данных, свидетельствующих о преимуществах того или иного режима.
Длительность лечения с помощью одной и той же комбинации и количество режимов химиотерапии должны подбираться индивидуально для каждого пациента. Продолжение химиотерапии после третьей линии может обсуждаться для больных в удовлетворительном общем состоянии, ответивших на предшествующие линии химиотерапии.
Высокодозная химиотерапия не рекомендуется.
Роль бевацизумаба рассмотрена ниже.
Больные HER-2/neu-положительным раком молочной железы.
Должны получать трастузумаб в сочетании или без химиотерапии [II, B].
Всем больным HER-2/neu-положительным метастатическим раком молочной железы трастузумаб должен быть назначен как можно раньше.
Необходима оценка сократительной способности миокарда до и в процессе терапии трастузумабом.
Ретроспективные данные показали, что продолжение лечения трастузумабом после первого эпизода прогрессирования болезни независимо от использовавшегося режима химиотерапии лучше, чем отмена этого препарата. С появлением лапатиниба, одобренного при метастатическом раке молочной железы, вопрос о продолжении лечения трастузумабом или переходе на лапатиниб в случае первого эпизода прогрессирования остается открытым.
Лапатиниб показал способность существенно увеличивать время до прогрессирования при использовании в комбинации с кселодой после прогрессирования на фоне лечения трастузумабом.
Добавление анти-HER-2/neu терапии (трастузумаб, лапатиниб) к эндокринным препаратам способно увеличить время до прогрессирования и целесообразно у больных с РЭ/РП-положительными опухолями с гиперэкспрессией/ амплификацией HER-2/neu.
Другие препараты, направленные против HER-2/neu или всех рецепторов семейства HER, такие как пертузумаб и HKI-272, находятся в настоящее время в процессе клинического изучения в комбинации с трастузумабом и другими биологическими агентами в сочетании и без химиотерапии. Возможно, полученные результаты позволят решить проблему резистентности к трастузумабу.
Другие биологические агенты
Антиангиогенный препарат бевацизумаб был одобрен FDA и ЕМЕА в комбинации с паклитакселом для лечения метастатического рака молочной железы на основании результатов исследования ECOG 2100, показавших увеличение на 6 мес. безрецидивного периода. Вместе с тем в двух других рандомизированных исследованиях III фазы AVADO и RIBBON выигрыш в продолжительности безрецидивного периода при назначении бевацизумаба в неотобранной популяции больных составил всего 1 мес. без увеличения общей выживаемости. В связи с этим необходимо определить, какой категории больных показано столь дорогостоящее лечение.
Изучается ряд других биологических и таргетных агентов, использующихся в качестве монотерапии или в комбинациях.
Оценка эффективности
Оценку эффекта рекомендуется проводить после 3 мес. гормонотерапии и 2-3 курсов химиотерапии. Эффективность оценивается на основании данных общего осмотра, выяснения жалоб, анализов крови и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики. Интервалы между обследованиями могут быть изменены в зависимости от клинической ситуации. При подозрении на прогрессирование заболевания на основании клинических данных необходимо выполнить уточняющие обследования, в т.ч. с оценкой зон, не обследовавшихся до начала терапии.
Маркер СА-153 может быть использован при динамическом наблюдении и оценке эффекта, особенно в случаях, когда отсутствуют четкие критерии болезни, но не является определяющим фактором при принятии решения о лечении.
Роль ПЭТ и ПЭТ/КТ в настоящее время изучается.
Поддержание хорошего качества жизни является основной целью терапии при распространенном раке молочной железы и может быть достигнуто как путем уменьшения симптомов болезни, так и снижения токсичности лечения. В настоящее время доступны различные анкеты, позволяющие выяснить, как оценивает свое состояние здоровья сам пациент. Заполнение подобных анкет пациентами должно проводиться регулярно, так как помогает оценить эффективность лечения и своевременно дополнить его необходимыми мерами поддерживающей терапии.
Наблюдение
Наблюдение за больными после лечения по поводу местно-распространенной болезни аналогично таковому при первичном раке молочной железы.
Больные должны наблюдаться с частотой, дающей возможность проведения максимально возможного паллиативного лечения, обеспечивающего контроль симптомов и наилучшее качество жизни. При гормонотерапии периодичность обследования составляет каждые 2-3 мес., при химиотерапии — каждые 1-2 курса.
Больные должны быть информированы о планах лечебно-диагностических мероприятий, целях различных видов помощи, возможных побочных эффектах и влиянии на функциональную, эмоциональную и социальную сферы.
