Заболеваемость
Первичные лимфомы кожи (ПЛК), согласно определению являются неходжкинскими лимфомами не имеющими внекожных проявлений на момент диагноза.
После гастроинтестинальных, ПЛК являются вторыми по частоте встречаемости среди экстранодальных неходжкинских лимфом с заболеваемостью равной 1/100 тыс. в год. ПЛК должны всегда быть четко отдифференцированы от вторичного поражения кожи при диссеминации лимфом с первичной нодальной или экстранодальной внекожной локализацией, отличающихся клинически, прогностически и требующих иных терапевтических подходов. В последней классификации ПЛК представлены отдельными нозологиями, подразделяющимися на Т- (ТКЛК) и В-клеточные варианты (ВКЛК).
В Европе ТКЛК составляют 75-80% всех ПЛК; ВКЛК, соответственно, 20- 25%. В других частях земного шара ПЛК представлены в других соотношениях.
Диагноз
Диагноз ПЛК всегда должен быть основан на совокупности клинических, морфологических и иммуногистохимических данных. Обнаружение клонального Т-клеточного рецептора (TCR) или реаранжировки Ig генов может быть ценным диагностическим дополнением, однако решение о терапевтической тактике может быть принято только на основании клинической картины.
Основной рабочей классификацией для ПЛК является классификация Всемирной организации здравоохранения и Европейской организации по исследованию и лечению рака (World Health Organization–European Organization for Research and Treatment of Cancer ― WHO–EORTC).
Стадирование
Во всех случаях, за исключением ранних стадий и подвариантов грибовидного микоза (ГМ), а также лимфоматоидного папуллоза должно быть проведено адекватное стадирование для исключения экстракожных проявлений.
Стадирование должно включать тщательное физикальное обследование, клинический анализ крови с подсчетом формулы, развернутый биохимический анализ, применение лучевых методов, а также биопсию и пункцию костного мозга при необходимости.
Лечение
Терапевтическая тактика зависит от типа и стадии ПЛК. По причине гетерогенности и редкости ПЛК крупные контролируемые клинические исследования в настоящее время отсутствуют, исключение составляют ряд текущих исследований новых фармакологических препаратов. Рекомендации, таким образом, основаны на ретроспективном анализе когортных исследований и комментариях экспертов, представленных на рабочем совещании Группы Кожных Лимфом EORTC и Международного сообщества Кожных Лимфом (EORTC Cutaneous Lymphoma Group and the International Society for Cutaneous Lymphomas, ISCL).
Грибовидный микоз (ГМ) и его подварианты
Так как раннее применение агрессивной химиотерапевтической тактики связано с существенными побочными эффектами, рекомендован консервативный терапевтический подход с учетом стадии ГМ и его подвариантов.
Для пациентов с ограниченными пятнами и бляшками может быть рекомендовано местное применение стероидов или наблюдение (wait and watch). Для более распространенного процесса (стадия IB) рекомендуется местное использование стероидов, PUVA-терапии (псорален + фототерапия UVA-спектра), фототерапии узкого спектра, UVB (только для пятен), а также местных цитостатических агентов типа мехлорэтамина или кармустина (BCNU). При наличии единичного или нескольких опухолевых образований (стадия II) возможно также сочетанное применение локальной лучевой терапии. Локальная лучевая терапия может приводить к излечению при локализованном ГМ, а также при педжетоидном ретикулезе.
В случаях более распространенного бляшечного или опухолевидного процессов, а также случаях резистентности к местной терапии могут быть применены комбинации PUVA-терапии с интерферонами или ретиноидами, включая Бексаротин, а также тотальное облучение кожи электронным пучком.
При рецидивах альтернативные подходы включают применение Denileukin diftitox, вориностата. Полихимиотерапия рекомендована только при поражении лимфоузлов и висцеральных метастазах (стадия IV), а также у пациентов с распространенной опухолевидной формой, неконтролируемой местной или иммуномодулирующей терапией.
Представляя собой системный процесс (лейкоз) по определению, требует системной терапии. Местное лечение типа PUVA или стероидов может быть использовано в качестве адъювантной терапии.
Терапией выбора при СС и эритродермоидном варианте ГМ может быть экстракорпоральный фотоферез (ECP) в монотерапии или в комбинации с другими методами, позволяющий получать ответ в 30-80% и полные ремиссии в 14-25% случаев. Доказательств преимущества ECP в сравнении со стандартной химиотерапией в низких дозах в контролируемых рандомизированных исследованиях на настоящий момент пока еще получено не было.
Длительная терапия хлорамбуцилом в комбинации с преднизолоном эффективно контролирует болезнь, однако получение полного ответа маловероятно. Низкие дозы Метотрексата, Бексаротена, полихимиотерапия (ПХТ) и Алемтузумаб рекомендованы к применению во второй линии при СС. Альтернативные походы включают вориностат, ингибиторы деацетилазы гистонов (особенно в эритродермических стадиях). Следует подчеркнуть, что сравнение результатов лечения разных исследований практически невозможно из-за разницы диагностических критериев, используемых для СС.
Классификация WHO-EORTC.
- Грибовидный микоз (ГМ)
- Варианты ГМ
- Фолликулотропный ГМ
- Педжетоидный ретикулез
- Свисающий гранулематоз кожи
- Синдром Сезари
- Первичные кожные CD30+ лимфопролиферативные заболевания
- Первичная кожная крупноклеточная анапластическая лимфома
- Лимфоматоидный папуллез
- Т-клеточная лимфома подкожной клетчатки, панникулитоподобная
- Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома , назальный тип
- Первичная Т-клеточная лимфома кожи, неспецифицированная
- Агрессивная эпидермотропная CD8+ ТКЛК*
- Кожная Т-клеточная лимфома*
- Первичная кожная CD4+ мелкосреднеклеточная плеоморфная Т-клеточная лимфома*
В-клеточные лимфомы кожи
- Первичная кожная лимфома маргинальной зоны
- Первичная кожная фолликулярная лимфома
- Первичная кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, ножной тип
Данная группа включает первичную кожную крупноклеточную анапластическую лимфому (К-АКЛ) и лимфоматоидный папулез (ЛП). К-АКЛ обычно манифестирует единичными или локализованными изъязвляющими опухолями или узлами, подлежащими лучевой терапии или хирургическому иссечению. Пациенты с мультифокальными кожными проявлениями, так же как и ЛП могут также быть лечены лучевой терапией (при наличии небольшого количества образований) или Метотрекастом в низких дозах. ПХТ рекомендована только при исходном наличии внекожных очагов или их образовании при диссеминации процесса, а также в редких случаях быстрого кожного прогрессирования болезни.
Термин используется в настоящее время для альфа/бета Т-клеточного типа, который обладает прекрасным прогнозом, если не сочетается с гемофагоцитарным синдромом (ГФС), имеющим крайне агрессивное клиническое течение и требующим немедленной терапии. Данные последнего исследования ТПЛК показали 5-ти летнюю выживаемость равную 91% без и 46% при наличии ГФС, соответственно. При ТПЛК без ГФС рекомендованы системные стероиды или другие виды иммуносупрессивной терапии, в случае единичных кожных проявлений- радиотерапия. Полихимиотерапия (ПХТ) рекомендуется только в случае прогрессии, отсутствии ответа на иммуносупрессивную терапию или при сопутствующем ГФС.
Данный вариант практически всегда ассоциирован с вирусом Эпштейн-Барра и характеризуется язвенно-некротическим поражением центральной части лица при отсутствии поражений других участков кожи.
Лимфома имеет агрессивное клиническое течение и подлежит лечению системной полихимиотерапией. При наличии единичных кожных проявлений или противопоказаний для применения ПХТ показана радиотерапия.
В группе первичных неспецифицированных лимфом кожи вошли три предварительных типа (таблица №1). Все случаи болезни имеют схожее агрессивное клиническое течение, низкую выживаемость и, таким образом, подлежат лечению системной ПХТ. Так как результаты лечения как правило оказываются неудовлетворительными, показано проведение аллогенной трансплантации на ранних сроках болезни. Единственным исключением является первичная кожная CD4+ мелкосреднеклеточная плеоморфная Т-клеточная лимфома. Болезнь, как правило, проявляется единичным опухолевым узлом в области головы, подлежащим локальной радиотерапии или иссечению и имеет превосходный прогноз.
В классификации WHO-EORTC различаются три основных варианта первичная кожная лимфома маргинальной зоны (ПЛМЗ), первичная кожная фолликулярная лимфома (ПКФЛ), первичная кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, ножной тип (ПК-ДВКЛ-НТ). ПЛМЗ и ПКФЛ являются индолентыми лимфомами с 10-ти летней выживаемостью более 90%, в то время как ПК-ДВКЛ-НТ имеет худший прогноз и 5-ти летнюю выживаемость около 50%.
На недавнем рабочем совещании EORTC Cutaneous Lymphoma Group и International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) были пересмотрены и утверждены терапевтические подходы, суммированные в Таблице №2. Интенсивность терапии существенно варьирует и лечение должно назначаться с учетом ECOG статуса пациента и наличия сочетанной патологии.
