Введение
Рак легкого занимает лидирующее место в мире как причина онкологической смертности, вызывая 1,2 миллиона смертей ежегодно. Принимая во внимание то, что 5-летняя выживаемость больных раком легкого составляет <15%, а 10 лет проживают только 7% пациентов, основной задачей ведущих онкологов остается увеличение показателей выживаемости. Из-за невозможности значительного улучшения результатов лечения местнораспространенного и метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) теоретическое увеличение показателей безрецидивной и общей выживаемости возможно путем совершенствования диагностики и лечения ранних стадий болезни.
Скрининг и стадирование заболевания
У подавляющего большинства больных НМРЛ симптомы болезни появляются на поздних распространенных стадиях, в связи, с чем диагностика болезни осуществляется уже при местнораспространенном или метастатическом раке легкого, что в свою очередь приводит к плохим показателям лечения. Поэтому целью скрининга при раке легком является выявление ранних, потенциально операбельных, форм.
Стандартная рентгенография легких и цитологическое исследование мокроты не показали преимущества в выявлении ранних форм рака в сравнении с контрольной группой.
Некоторыми исследователями было доказано превосходство низкодозовой компьютерной томографии (КТ), выявляемой в 3 раза более маленькие размеры опухолей, в сравнении с рентгенографией. Три независимых анализа шести проспективных исследований по применению КТ в скрининге позволили сделать предположение о потенциальном снижении смертности на 20%. В большом объединенном исследовании, организованном Международной Программой Исследователей по Изучению Ранних Форм Рака Легкого, включившем 31567 бессимптомных субъектов, находящихся в риске развития рака легкого, проводилась низкодозовая КТ с 1993 по 2005 год. Исследователи предположили, что показатель выявления I-й стадии (484 диагностированных случаев) и 10-летняя выживаемость могут превысить 80%. В то же время анализ трех проспективных исследований, включивших 3246 субъектов, привел к заключению, что использование низкодозовой КТ не может значительно снизить смертность от рака легкого.
По-прежнему среди онкологов серьезное беспокойство вызывают вопросы о потенциальной гипердиагностике и наблюдению за выявленными узлами, а также о стоимости и скрининге рака легких. Ожидаются результаты ряда про спективных рандомизированных исследований. Одно из таких исследований, разработанное Национальным институтом рака (США), сравнивает эффек тивность скрининговых программ с использованием спиральной КТ и рентге нографией грудной клетки для ранней диагностики рака легких. К настоящему времени уже известно, что рентгенография грудной клетки не может быть ре комендована для скрининга рака легких.
Низкодозовые КТ пока еще не могут использоваться для скрининга рака легких, за исключением клинических исследований [I,A].
Тщательное стадирование имеет решающее значение для определения прогноза заболевания и тактики оптимальной терапии при ранних стадиях НМРЛ [II,C].
Недавно Международная ассоциация по изучению рака легких (IASLC) опубликовала новую систему стадирования рака легкого, основываясь на данных TNM классификации.
Для определения статуса лимфатических узлов средостения в настоящее время широко применяются КТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Чувствительность и специфичность КТ в выявлении метастазов в лимфатических узлах средостения составляют 51% [доверительный интервал (ДИ) 47% -54%] и 85% (ДИ 84% -88%), в то время как чувствительность и специфичность ПЭТ составляет 74% (ДИ 69% -79%) и 85% (ДИ 82% -88%). Таким образом, ПЭТ является не только более точным методом выявления пораженных средостенных лимфатических узлов, но и более точным в поиске отдаленных метастазов. При обнаружении по данным КТ или ПЭТ патологических образований необходимо выполнить биопсию данных изменений. Выполнение ПЭТ рекомендуется для стадирования потенциально операбельных пациентов.
Если по результатам ПЭТ обнаруживается патология в средостенных лимфатических узлах, рекомендуется выполнение расширенной биопсии медиастинальных узлов для подтверждения N2-N3 при помощи таких инвазивных методик, как медиастиноскопия TBNA, EBUS-NA [I,A].
Объем хирургического пособия при I и II стадиях
Несмотря на то, что 5-летняя выживаемость при рI достигает более 50% (73% при pIA и 58% при pIB), роль хирургии в лечении ранних стадий НМРЛ остается спорной.
Лобэктомия с лимфодиссекцией является стандартом лечения больных I и II стадий НМРЛ, приводя к 69-89% 5-летней выживаемости при pIA, 52-75% при pIB, 45-52% при pIIA и 33% при pIIB. Пневмонэктомия при этих стадиях выполняется крайне редко. Послеоперационная летальность при таких операциях составляет 3,7% (1-7,6%). В специализированных центрах этот показатель не превышает 2%.
Сублобарная резекция при небольших периферических опухолях включает анатомическую сегментэктомию и обширную клиновидную резекцию. По результатам единственного рандомизированного контролируемого исследования при опухолях I стадии в группе пациентов, которым проводилась сегментэктомия, было зафиксировано большее количество местных рецидивов в сравнении с группой пациентов, подвергшихся сегментэктомии. При этом выживаемость в группе лобэктомии оказалась выше, но статистически значимых различий получено не было. Дальнейшие исследования, в том числе мета-анализ подтвердили, что 5-летняя выживаемость пациентов I стадии при разных объемах операций схожа. Поэтому выполнение сегментэктомии возможно у тех пациентов, которым не подходит лобэктомия. При размерах опухолей 5 см в последнее время все чаще стали применять минимально инвазивную лобэктомию с видеоассистенцией. В недавно проведенном мета-анализе сообщалось о схожих показателях развития местных рецидивов у пациентов, подвергшихся лобэктомии с видеоассистенцией в сравнении с открытой ло бэктомией. Однако в первой группе было замечено снижение системных рецидивов (р=0.03) и увеличение 5-летней выживаемости (р=0.04). Такие результаты могут отчасти быть связаны с тщательной селекцией пациентов в группу лобэктомии с видеоассистенцией. Тем не менее, применение лобэк томии с видеоассистенцией приводит к снижению смертности, сокращению времени пребывания в стационаре и облегчению переносимости последую щей адъювантной химиотерапии.
Лучевая терапия может быть предложена пациентам с противопоказаниями к операции из-за сопутствующей патологии или при отказе больного от хирургического вмешательства. Местные рецидивы при данной лечебной опции развиваются приблизительно у 40% пациентов, а медиана выживаемости достигает 18-33 месяцев. В последнее время данные результаты улучшились за счет применения современных методов лучевой терапии, назначения больших доз за меньшее количество фракцией и использования меньших полей с 3-мерным конформным облучением. В итоге частота местных рецидивов сократилась до 14,5%.
Лобэктомия является методом выбора для пациентов с удовлетворительным соматическим статусом при I-II стадии болезни [I, A]. Облучение крупными фракциями или конформную стереотаксическую лучевую терапию следует назначать пациентам, не операбельным по медицинским показаниям [I, B].
Адъювантная химиотерапия у пациентов с начальной стадией НМРЛ
Адъювантная химиотерапия давно являлась стандартом лечения пациентов после проведения операции по поводу рака молочной железы и колоректального рака, но только в последние 10 лет ее стали рекомендовать при лечении ранних стадий НМРЛ. Проведенный в 1995 году первый мета-анализ всех рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность адъювантной химиотерапии в сравнении поддерживающим лечением (или наблюдением), показал достоверное улучшение 5-летнее выживаемости на 4%. По результатам данного мета-анализа применение платиносодержащих режимов химиотерапии улучшает выживаемость, использование же алкилирующих агентов, напротив, приводит к худшим результатам в сравнении с наблюдением. В 1995 году был проведен мета-анализ BMJ рандомизированных исследований, включивших более 7000 пациентов. Результаты данного анализа оказались довольно противоречивыми, ознакомиться с ними можно в таблице 1. По итогам двух исследований, ECOG (с применением режима цисплатин ― этопозид плюс лучевая терапия) и ALPI-EORTC (с использованием режима митомицин ― ифосфамид — цисплатин), не было показано преимуществ адъювантной терапии в сравнении с наблюдением у пациентов со стадиями I-II-IIIA после радикальной резекции. В исследовании ECOG сочетанное назначение химиолучевого лечения может потребовать редукции интенсивной дозы цисплатина ниже терапевтического уровня. В исследовании ALPI-EORTC выбранный режим МIP, считавшийся на момент начала работы стандартом, может негативно повлиять на интенсивность дозы и выживаемость.
В Великобритании было проведено аналогичное исследование (BLT) по изучению эффективности цисплатинсодержащей химиотерапии в сравнении с наблюдением у радикально прооперированных пациентов с I-II-III стадиями.
В 2004 году International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) опубликовал результаты крупнейшего исследования по изучению эффективности адьювантной химиотерапии. 1867 радикально прооперированных пациентов с I-III стадиями НМРЛ были рандомизированы в группы, получающие 3 или 4 цикла химио терапии по схеме цисплатин ― винбластин, винорельбин ― этопозид в срав нении с наблюдением; послеоперационная лучевая терапия назначалась на основании решения отдельных центров. Это исследование впервые показало достоверное преимущество адъювантной химиотерапии в увеличении как без рецидивной, так и общей выживаемости. В IALT 37% пациентов имели I стадию болезни, 24% ― II стадию, 39% ― III стадию, при этом польза от применения адъювантной химиотерапии наиболее активно наблюдалась в группе пациен тов с III стадией. Более высокая кумулятивная доза цисплатина (240 мг/м2) и применение послеоперационной лучевой терапии у пациентов с III стадией в исследовании IALT объясняют лучший результат по сравнению с результата ми ECOG, ALPIEORTC и BLT. В последних обновлениях исследователи IALT сообщили, что при медиане наблюдения, равной 90 месяцам, достоверных различий в пользу увеличения выживаемости в группе пациентов, получив ших адъювантную химиотерапию, получено не было. В последствие результа ты IALT были подтверждены в двух подобных работах, предназначенный для оценки эффективности комбинации цисплатина и еженедельного винорель бина на срок до 16 недель в качестве адъювантной терапии. Национальный Институт Рака в Канаде повторил тот же дизайн исследования в своей работе, включившей 482 радикально прооперированных пациентов с IB-II стадиями НМРЛ. При этом достоверное увеличение выживаемости наблюдалось только для больных II стадией. У 88% больных отмечалась нейтропения 3-4 степени, а у 7% развилась фебрильная нейтропения. В группе пациентов, получивших адъювантную химиотерапию, отмечалось достоверное увеличение выживае мости, равной 94 месяцам, в сравнении с 73 месяцами в группе наблюдения. Подгрупповой анализ не показал увеличения выживаемости в группе больных IB стадией.
Тот же режим химиотерапии был оценен в проспективном рандомизированном исследовании, проведенным Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) на 840 радикально прооперированных пациентов с IB-III стадиями: послеоперационная лучевая терапия была проведена 232 пациентам с позитивными лимфатическими узлами (33% в группе наблюдения и 22% в группе адъювантной химиотерапии). Ретроспективный анализ показал важную роль адъювантной лучевой терапии у пациентов III стадией. Результаты ANITA подтвердили неудовлетворительную переносимость режима винорельбин — цисплатин с развитием нейтропении 3-4 степени у 86% пациентов и фебрильной нейтропении у 9% пациентов. После медианы наблюдения, равной 76 месяцам, медиана общей выживаемости была достоверно выше в группе пациентов, получивших химиотерапию, однако подгрупповой анализ ограничил это улучшение только для больных II-III стадиями.
В 2005 году CALGB представило предварительные результаты проспективного рандомизированного исследования применения адъювантной химиотерапии режимом карбоплатин-паклитаксел у пациентов IB стадии после радикальной операции, показывая значительное сокращение на 4 года. К сожалению, эти результаты не были подтверждены на момент 6-летнего периода наблюдения, за исключением подгруппового анализа среди пациентов с размером опухоли > 4 см. Этот факт затронул нерешенный вопрос о необходимости назначения адъювантной химиотерапии больным IB стадией. В связи с чем в новой UICC7 классификацие T2N0 опухоли >5 см в диаметре будет классифицированы как стадия IIA стадия вместо IB.
Недавно были опубликованы результаты испанского исследования NATCH, целью которого стало определение различий в эффективности между предоперационной химиотерапией, послеоперационной химиотерапией и только операцией. В работу было включено 624 пациента, которые были рандомизи рованы в группы операции с или без адъювантной или неоадъювантной хими отерапии тремя циклами карбоплатина и паклитаксела. Различий в результа тах получено не было, что возможно связано с преобладанием I стадии среди пациентов.
Последние пять крупных рандомизированных исследований были объединены в общую базу данных LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation), включившей 4584 пациента, показав увеличение выживаемости в группе адъювантной химиотерапии с 64% до 67% для IB стадии, с 39% до 49% для II стадии и с 26% до 39% для III стадии НМРЛ при медиане наблюдения, равной 5,1 году. Так же мета- анализ подтвердил потенциальный вред от применения химиотерапии при IA стадии.
В 2007 году было проведено обновление результатов мета-анализа 1995 NSCLC collaborative group, включившей 8147 пациентов из 30 рандомизированных исследований, получив достоверное увеличение 5-летней выживаемости на 4% (с 60% до 64%) в группе адъювантной цисплатинсодержащей химиотерапии. На основании этих данных принято единогласное решение, что применение дуплетных режимов адъювантной химиотерапии с цисплатином у пациентов II-IIIA стадиями НМРЛ после радикальной операции улучшает безрецидивную и общую 5-летнюю выживаемость. Тем не менее не всем больным ранними стадиями НМРЛ можно назначать адъювантную химиотерапию: значительная часть НМРЛ диагностируется у пациентов >70 лет, и большинство из них имеют сердечно-сосудистые и легочные сопутствующие заболевания, нарушение обмена веществ, которые могут потребовать редукции доз химиопрепаратов, а также привести к развитию нежелательных побочных эффектов.
В настоящее время наилучшим кандидатом для назначения адъювантной химиотерапии является относительно молодой пациент, в хорошем состоянии и без значительных сопутствующих заболеваний, претерпевший радикальную операцию в объеме лобэктомии на ранней стадии НМРЛ и быстро восстанавливающийся после нее. В связи с увеличением 5-летней выживаемости на 4-5% при применении адъювантного лечения, химиотерапия после радикальной операции рекомендуется при раке молочной железы, толстой кишки, а сегодня также и НМРЛ. Однако даже в группах хорошо отобранных пациентов для химиотерапии в последних рандомизированных исследованиях отмечалось развитие умеренных побочных эффектов, а у значительного количества больных требовалось редуцировать дозы препаратов, задерживать или даже прекращать лечение. Эти данные вновь возвращают нас к вопросу об определении наиболее подходящего метода системного лечения больных начальными стадиями НМРЛ, неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.
Три крупных рандомизированных исследования со схожими дизайнами и режимами химиотерапии показали значительное увеличение выживаемости в группе пациентов, получивших адъювантную химиотерапию, при II и III стадиях после радикальных операций с HR, от 0.70 до 0.80 и 0.86. Во всех исследованиях использовались дуплеты с цисплатином в дозе >80 мг/м2 (чаще всего применялся режим цисплатин-винорельбин), при этом отмечалось стойкое увеличение выживаемости среди больных II-IIIA стадиями.
Последующий мета-анализ, основанных на данных 4584 пациентов, был опубликован на 13 лет позже, чем первый мета-анализ BMJ. Он подтвердил, что цисплатинсодержащая адъювантная химиотерапия увеличивает выживаемость с 64% до 67% для IB стадии, с 39% до 49% для II стадии и с 26% до 39% для III стадии НМРЛ. Эти данные были подкреплены недавно опубликованными результатами трех разных мета-анализов, изучающих эффективность цисплатинсодержащей адъювантной химиотерапии. Основываясь на данных мета-анализа LACE, обновленных данных мета-анализа 1995 BMJ и данных опубликованных рандомизированных исследований, было подтверждено пре имущество адъювантной цисплатинсодержащей химиотерапии, что в настоя щее время представляют рациональную основу для клинических рекоменда ций ESMO в пользу назначения адъювантной химиотерапии пациентам II-III стадиями после радикальной операции (Рекомендации IA).
Неоадъювантная химиотерапии при IIIA стадиях НМРЛ
Неоадъювантная или предоперационная химиотерапия до сих пор считается экспериментальным методом лечения, в основном потому, что ее активность была оценена лишь в небольшом числе рандомизированных исследований и в ряде небольших исследований II фазы по изучение безопасности и активности различных платиносодержащих схем. Теоретически неоадъювантный подход имеет ряд преимуществ: возможность уменьшить объем опухоли и облегчить контроль за распространением микрометастазов или даже предотвратить его; неоадъювантное лечение позволяет тщательно оценить ответ опухоли на химиотерапию, что дает важную информацию о биологии опухоли; эффективность химиотерапии у ранее не леченных больных выше, чем после операции, а интенсивность дозы выше. С другой стороны, токсичность и отсрочка в оперативном лечении могут стать недостатками данного подхода, однако эти вопросы до сих пор не изучались.
Два небольших рандомизированных исследования, сравнивающих эффективность неоадъювантной химиотерапии и операции в сравнении с только хирургическим лечением при IIIA стадии, вызвали большой интерес и оказали глубокое воздействие на научное сообщество. Целью этих исследований стало сравнение активности платиносодержащей химиотерапии (с разными схемами) с последующей операцией против одного хирургического лечения. Roth et al. сравнили эффективность трех циклов цисплатин-этопозид и циклофосфамида и последующей операции с только хирургическим лечением у 60 больных IIIA стадией. В результате в группе пациентов, получивших комбинированное лечение, было отмечено впечатляющее достоверное увеличение медианы выживаемости до 64 месяцев в сравнении с 11 месяцами для групп, подвергшихся только оперативному лечению. Однако данные различия исчезли после 82 месяцев наблюдения, достигнув медианы выживаемости, равной 21 и 14 месяцев соответственно, с пограничными статистическими значениями.
Аналогичные результаты были получены в работе Rosell et al., отчасти это объясняется тем, что неблагоприятные результаты в группе операции могут быть связаны с негативным преобладанием биологических прогностических факторов. Исследование было преждевременно прервано на основе промежуточного анализа, показавшего медиану выживаемости, равную 22 месяцам против 10 месяцев в пользу комбинированного лечения. В работе Pass et al., рандомизировавшей 27 пациента между хирургической резекции с предшествующей химиотерапией режимом цисплатин-этопозид или последующей лучевой терапией, наблюдалась медиана выживаемости, равная 29 месяцам против 16 месяцев, соответственно. Однако результаты этого исследования трудно интерпретировать из-за асимметрии в рандомизации. Другие небольшие рандомизированные исследования не выявили разницы в результатах между подходами с или без предоперационной химиотерапии. Эти ранние исследования имеют ряд недостатков в своих дизайнах: непостоянное использование адъювантной химио- и лучевой терапии; использование препаратов первого и второго поколения, некоторые из которых ассоциированы с негативным влиянием на выживаемость; использование классификации 1986, в которой III стадия была более разнородной, чем в настоящее время, что привело к неравномерному распределению пациентов по рукам рандомизации.
В 2001 году стали известны результаты французского рандомизированного исследования III фазы с назначением химиотерапии по схеме митомицин ― ифосфамид ― цисплатин пациентам с резектабельной опухолью IB, II и IIIA стадиями. 355 пациентов были рандомизированы на только оперативное лечение или комбинированное лечение, состоящее из двух курсов химиотерапии с последующей операцией. Ответившие на лечение пациенты получили еще два дополнительных цикла адъювантной химиотерапии. Группы были хорошо сбалансированы по характеристикам пациентов, за исключением меньшего количества клинического N2 в группе, подвергшихся только оперативному лечению (28% в сравнении с 40%). В группе комбинированного лечения было отмечено статически не значимое увеличение послеоперационных осложнений (24/167 в сравнении с 22/171). Послеоперационная летальность в группе комбинированного лечения составила 7% в сравнении с 5% в группе, получивших только оперативное лечение (р=0.38). Отмечалось улучшение медианы выживаемости на 11 месяцев (37 против 26 месяцев), а к 4 годам было зарегистрировано 9% увеличение выживаемости в группе химиотерапии, однако данные не достоверны. Не было получено данных в показателях местного рецидивирования. В пользу назначения химиотерапии свидетельствовал факт значительного снижения уровня возникновения отдаленных метастазов при ее применении. При медиане наблюдении, равной 60 месяцам, было показано стабильное увеличение выживаемости на 10% в 3- и 5-летней выживаемости. Статистически значимые преимущества в подгруппе пациентов с N0-1 были подтверждены на 5-летней выживаемости, равной 49% в сравнении с 34% в подгруппе N2.
По меньшей мере, пять рандомизированных исследований дополнительно изучали роль неоадъювантной химиотерапии. Характерной особенностью данных исследований является то, что все они при появлении опубликованных результатов об эффективности адъювантной химиотерапии были вынуждены досрочно закрыться.
Юго-западная Онкологическая Группа провела рандомизированное исследование III фазы S9900, сравнивающее назначение трех курсов химиотерапии по схеме паклитаксел ― карбоплатин с последующей операцией с только хирургическим лечением у пациентов с IB, II и IIIA стадиями НМРЛ (за исключением верхней борозды и N2 заболевания) (табл. 3). При размере средостенных лимфатических узлов >1см выполнялась медиастиноскопия. ПЭТ не являлась обязательной. Было запланировано включить 600 пациентов для выявления 33% увеличения медианы выживаемости или 10%-ного увеличения 5-летней выживаемости. Однако включение пациентов было преждевременно остановлено на количестве 354. Среди пациентов, рандомизированных на химиотерапию, 79% завершили три цикла химиотерапии, у 41% был зарегистрирован радиографический ответ и у 94% выполнена радикальная резекция. В контрольной группе радикальная резекция была выполнена 89% пациентов. При медиане наблюдения, равной 53 месяцам, медиана выживаемости и 5-летняя выживаемость составили 75 против 46 месяцев, и 50% против 43% для химиотерапииоперации и только операции, соответственно. Хотя применение химиотерапии было связано с 19% снижением риска смерти, это различие оказались не достоверными. Безрецидивная выживаемость составила 33 месяца в группе химиотерапии в сравнении с 21 месяцами при одной операции.
В Европейском межгрупповом исследовании MRC-LU 22 EORTC-08012 NVALT-2, 519 пациентов с резектабельными ранними стадиями НМРЛ были рандомизированы либо в группу с только хирургическим лечением, либо в группу с тремя циклами платиносодержащей химиотерапии с последующей операцией. Химиотерапия назначалась на основании выбора самих исследо вателей в зависимости от интенсивности предоперационного обследования, в результате чего только четверти пациентам была выполнена медиастиноско пия и/или ПЭТ. Это исследование также было преждевременно закрыто из-за медленного набора пациентов. Среди пациентов, рандомизированных в груп пу химиотерапии, 75% завершили три цикла химиотерапии, у 49% был зареги стрирован радиографический ответ и у 81% выполнена радикальная резекция. В контрольной группе радикальная резекция была выполнена 79% пациентов. При медиане наблюдения, равной 41 месяцу, медиана выживаемости и 5-лет няя выживаемость составили 54 против 55 месяцев, и 44% против 45% для хи миотерапии-операции и только операции, соответственно. Своеобразной на ходкой явилась неточность клинического стадирования: в то время как 18% пациентов, прооперированных без неоадъювантной химиотерапии, на самом деле имели меньшую патологическую стадию, чем клиническую, у 41% паци ентов стадия была занижена. При оценке качества жизни оказалось, что паци енты не испытывали неудобств из-за применения химиотерапии и отсрочки проведения операции.
Скандинавское рандомизированное исследование II фазы сообщало в абстрактах о HR, равном 0,89 в пользу неоадъювантной химиотерапии. В исследовании Ch.E.S., преждевременно закрытом в августе 2004 года, 236 пациентов с начальными стадиями НМРЛ были рандомизированы либо в группу только хирургического лечения, либо в группу трех циклов химиотерапии по схеме цисплатин ― гемцитабин с последующей операцией. Предварительные результаты по 3-летней выживаемости свидетельствуют в пользу химиотерапии, но необходимо подтвердить эти данные к 5 годам.
В испанском исследовании NATCH, 624 пациента были случайным образом распределены на группы с немедленной операцией или тремя циклами неоадъювантной химиотерапии по схеме карбоплатин ― паклитаксел с последующей операцией. В результате данной работы не было получено различий в обеих группах, за исключением недостоверного улучшения безрецидивной выживаемости в группе пациентов, получивших неоадъювантную химиотерапию. При проведении подгруппового анализа данное увеличение стало достоверным у пациентов II стадии с T3N1 опухолями. Это исследование подтвердило преимущество назначения неоадъювантной химиотерапии (97%) в сравнении с адъювантной (61%), показав схожие показатели резектабельности, объемы оперативных вмешательств и показатели послеоперационной летальности в обеих группах.
Все эти исследования имеют два недостатка: выживаемость в контрольной группе пациентов, подвергающихся только хирургическому лечению, оказывается выше, чем первоначально предполагалось, что связано с досрочным закрытием исследований; наибольшее количество включенных в исследование пациентов имеют I стадию болезни, что также связано с лучшими показателями выживаемости. Все еще нет достаточных достоверных данных для обязательного назначения адъювантной химиотерапии при I стадии болезни. В то время как очевидная польза применения неоадъювантной химиотерапии на более запущенных стадиях может привести к ее использованию и при начальных стадиях.
Опубликованы данные двух обзоров на основе результатов рандомизированных исследований по назначению химиотерапии на ранних стадиях НМРЛ. Мета-анализ Berghmans et al. сообщил о шести рандомизированных исследованиях, включивших 590 пациентов, опубликованных в период между 1990 и 2003 гг. При этом HR по выживаемости составил 0.69 (95% CI 0.57–0.84) в пользу добавления неоадъювантной химиотерапии к операции. В мета-анализе Burdett et al. объединены данные 7 рандомизированных исследованиях, включивших 988 пациентов, опубликованных в период между 1990 и 2005 гг. Неоадъювантная химиотерапия улучшила выживаемость с HR, равным 0.82 (95% CI 0.69–0.97), что эквивалентно увеличению 5-летней выживаемости на 6%. Кроме того, это увеличение в выживаемости было разбито по стадиям: так для IA стадии оно составило +4%, для IB стадии +6%, для II-III стадий +7%. Однако взаимосвязи между различными видами платиносодержащих режи мов химиотерапии или вида адъювантного лечения (химио- или лучевого) обнаружено не было. Gilligan et al. добавил Европейскому Межгрупповому Исследованию результаты своей работы, сдвинув HR к 0.87 с потерей стати стической достоверности в улучшении результатов.
Среди доступных результатов клинических исследований выявляется очевидная польза от назначения неоадъювантной химиотерапии, однако большинство этих работ не обнаружили статистически достоверного преимущества ее применения. Возможно, это связано с погрешностями в выполнении анализа. С другой стороны, результаты обоих системных обзоров свидетельствуют в пользу неоадъювантной химиотерапии. Надо иметь в виду, что обе популяции больных различны, так как только отдельным пациентам (после патологического стадирования) назначается адъювантная химиотерапия. Неудачная корреляция между клинико-патологическим стадированием, наблюдаемая в Европейском Межгрупповом Исследовании, иллюстрирует неоднородность больных, подвергающихся неоадъювантной химиотерапии. Неоадъювантная химиотерапия приводит к снижению клинической стадии у 40-60% пациентов, а к полному патологическому ответу у 5-10% больных. Как выяснялось, неоадъювантная химиотерапия лучше переносится, чем адъювантная: три полноценных курса химиотерапии способно перенести более >90% пациентов, в то время как адъювантная химиотерапия назначается только 45-60% пациентам. Полагаясь на современные знания, неоадъювантная химиотерапия должна быть представлена, по крайней мере, тремя циклами платиносодержащего режима. Как и при распространенном НМРЛ наиболее предпочтительным режимом химиотерапии является дуплет из цисплатина и препарата третьего поколения. Предоперационная химиотерапия должна рассматриваться у пациентов с IIIA–N2 стадией болезни.
Местнораспространенный НМРЛ (III стадия)
Местнораспространенная форма или III стадия болезни встречается у 30% пациентов с НМРЛ. Лечение III стадии НМРЛ остается сложной и противоречивой задачей, что большей частью связано с разными степенями распространенности первичной опухоли, объединенными в III стадию по классификации TNM. Традиционно местнораспространенный рак разделяют на IIIA стадию с 24%-й 5-летней выживаемостью и IIIB стадию с неблагоприятным прогнозом и 9%-й 5-летней выживаемостью. Стадия IIIA объединяет гетерогенную группу пациентов с опухолью, ограниченной пораженным легким (Т3N1), но и группу пациентов с метастазами в ипсилатеральных средостенных лимфатических узлах (T1–3N2).
Среди первично диагностированного НМРЛ около 10-15% случаев составляет IIIA- N2 стадия. Эта стадия рака может быть представлена как операбельная опухоль с микрометастазами в лимфатических узлах, так и неоперабельная опухоль с громадными конгломератами лимфатических узлов. Принимая во внимание столь выраженную неоднородность данной группы, III стадия НМРЛ классифицируется на шесть подгрупп (таблица №1).
Таблица №1. Классификация III стадии.
IIIA–0 T3 N1 или T4 N0–1 без вовлечения N2
IIIA–1 Метастазы в дополнительных лимфатических узлах, обнаруженных при патолоанатомическое исследовании резецированного материала
IIIA–2 Метастазы в лимфатических узлах (одной группы), выявленные интраоперационно
IIIA–3 Метастазы в лимфатических узлах (одной или нескольских групп), выявленные при стадировании (медиастиноскопия, ПЭТ)
IIIA–4 Объемная поражение N2 разных групп
IIIB Поражение N3 лимфатических узлов
Плохая выживаемость пациентов этой группы, подвергшихся только хирургическому лечению, вынуждает добавлять химио- и/или лучевую терапию к схеме лечения. Как уже отмечалось в вышеупомянутом мета-анализ, адъювантная химиотерапия снижает риск смерти у пациентов pIIIA стадии (0-2 подгруппы) на 17% -20%, улучшая их 5-летнюю выживаемость до 13% ― 15%.
Было проведено двенадцать рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность добавления неоадъювантной химиотерапии к хирургическому лечению с одной только операцией у пациентов с IIIAN2 стадией НМРЛ. Результаты некоторых этих исследований все еще не опубликованы как полные тексты статей. В Таблице 6 представлены имеющиеся данные этих работ. На основании которых можно сделать вывод, что назначение неоадъювантной химиотерапии увеличивает 5-летнюю выживаемость с 6% до 14%. В вышеупомянутом мета-анализе добавление неоадъювантной химиотерапии к схеме лечения у пациентов IIIA–N2 стадии с операбельным НМРЛ показало увеличение 5-летней выживаемости на 6-7%, улучшая ее показатель с 15-35% до 21-42%. Однако недостаточно данных по подгруппе пациентов IIIA–N2 стадии.
В Европе и Северной Америке были проведены два рандомизированных исследования, направленные на оценку роли добавления хирургической резекции к индукционному лечению у пациентов с доказанной IIIA–N2 стадией НМРЛ (таблица №7). В исследование EORTC пациенты с доказанной IIIA стадией при нерезектабельном N2 НМРЛ получили индукционную химиотерапию тремя циклами платиносодержащей химиотерапии. В последующем 332 ответивших пациента были рандомизированы на выполнение хирургического или лучевого лечения, состоящего, по меньшей мере, из 60 Гр на первичную опухоль и 4046 Гр на область средостения; послеоперационная лучевая терапия позже была проведена 62-м пациентам (40%) в группе хирургического лечения. Медиана выживаемости и 5-летняя общая выживаемость составили 16,4 месяцев и 16% в группе, подвергшихся хирургическому лечению, и 17,5 месяцев и 14% в группе, получивших лучевую терапию. В первой группе только у 50% пациентов удалось выполнить радикальную резекцию. Авторы пришли к заключению, что в сравнении с лучевой терапией хирургическое лечение не улучшает общую и безрецидивную выживаемость у ответивших на индукционную химиотерапию пациентов с III A стадией нерезектабельного N2 НМРЛ.
В III фазе рандомизированного Североамериканского Межгруппового Исследования 492 пациента с гистологически подтвержденной IIIA– N2 стадией НМРЛ были рандомизированы на проведение сочетанной химиолучевой терапии (два цикла цисплатин и этопозид плюс лучевая терапия в объеме 45 Гр) с последующей операцией (тримодальное лечение) или же на проведение химиолучевой терапии с суммарной дозой последней 61 Гр. С целью консолидации в обеих группах дополнительно было проведено еще два курса химиоте рапии цисплатин ― этопозид. Добавление хирургического лечения не улучши ло общую выживаемость, хотя безрецидивная выживаемость после операции была значительно выше, а частота местных рецидивов ― ниже у пациентов, перенесших тримодальное лечение. Наиболее вероятной причиной наблю даемого отсутствие улучшения результатов в группе пациентов, получивших тримодальное лечение, связано с чрезвычайно высокой частотой смертности после пневмонэктомии, в основном из-за развития острого респираторного дистресс-синдрома. Другой причиной может явиться необходимая редукция доз химиопрепаратов в адъювантном режиме у пациентов, перенесших опе рацию. Авторы провели сравнительный поисковый анализ между группами пациентов, подвергшихся операции и нет, который привел к гипотезе, что тримодальное лечение более эффективно при выполнении операции в объеме лобэктомии после индукционной химиотерапии, что может избежать столь высокого уровня послеоперационной летальности. Однако этот тип анализа склонен искажать результаты при неучитывании других возможных прогно стических факторов, таких как пол, возраст, различные биомаркеры.
При сравнении результатов исследований EORTC 08941 и InterGroup 0139 можно сделать следующие выводы.
Оба исследования обнаруживают эквивалентные показатели общей выживаемости между хирургическим лечением и лучевой терапией. А также более высокие показатели послеоперационных осложнений и смертности. Поэтому предпочтение в выборе лечения должно быть уделено более безопасному подходу. Хотя это вовсе не означает, что операция должно уступать лучевой терапии. В отдельных подгруппах хирургическое лечение показывает высокую эффективность. В отсутствии качественных результатов сравнительных исследований выбор лечебного подхода должен определяться предпочтением лечебного учреждения.
Низкий показатель рестадирования с занижением стадии после проведенного лечения подтверждает недостаточную точность радиологической оценки ответа на лечение и низкую активность индукционных режимов. Величина полной патологической ремиссии после неоадъювантной химиотерапии остается ниже, чем после сочетанной химиотерапии, что подтверждают результаты других исследований. Интересно, что рестадирование с занижением стадии после тримодального лечения в исследовании Intergroup было произведено у 48% пациентов, в то время, как только 15% из них имели полный патологический ответ после 45 Гр, что свидетельствует о недостаточной дозе лучевой терапии для стерилизации первичной опухоли.
В обоих исследованиях местный контроль болезни лучше осуществлялся в группе пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, нежели лучевой терапии. Так в исследовании EORTC уровень локорегионарного рецидива был выше в группе лучевой терапии.
Сравнительный поисковый анализ между группами показал лучшие результаты выживаемости у пациентов, которым в ходе лечения производилось рестадирование с занижением стадии и/или которым выполнялась радикальная лобэктомия. Эта находка требует дальнейшего изучения в хорошо спланированном исследовании, в котором пациенты с рестадированием после проведенной химиолучевой терапии будет рандомизированы на группы с консолидирующей резекцией и без.
Неоперабельная местнораспространенная III стадия НМРЛ
Ряд мета-анализов, проведенных в ходе исследований с пациентами IIIB стадии или IIIA–N2 стадии подгруппа 4, позволяют сделать следующие выводы:
Добавление платино-содержащей химиотерапии к лучевой терапии значительно улучшает результаты лечения в сравнении с проведением одной лучевой терапии в традиционном режиме (разовая очаговая доза ― 1.8-2.0 Гр в день, суммарная очаговая доза ― 60-70 Гр за 6-7 недель).
Сочетанная химиолучевая терапия приводит к более лучшим результатам, чем последовательное назначение химиотерапии и лучевой терапии, за счет умеренного повышения токсичности [I,A].
Во всех мета-анализах эффект оценивался не зависимо от характеристик пациентов и опухоли, подстадий (IIIA, IIIB) и периода времени, в котором проводились исследования.
Суммарная доза облучения грудной клетки должны быть не меньше биологического эквивалента, равного 60 Гр, при разовой очаговой дозе 1.8-2.0 Гр. В идеале для этого требуется трехмерная (3D) конформная лучевая терапия.
Наблюдение после радикального лечения при начальных стадиях НМРЛ
Вопрос о тактике ведения пациентов после радикального лечения при начальных стадиях НМРЛ остается открытым: как часто и какими методами обследовать, до сих пор не известно в связи с отсутствием доказательств того, что раннее начало лечения рецидива приводит к лучшим результатам. Существующие рекомендации предлагают проводить физикальный осмотр каждые 3 месяца (ASCO) или выполнять компьютерную томографию раз в год (American College of Radiology, NCCN и ACCP). Тем не менее, остается ряд нерешенных вопросов, в частности, лечение осложнений, рецидивов заболевания и метахронных опухолей.
Согласно опубликованным данным наблюдение пациентов в удовлетворительном состоянии после радикального лечения НМРЛ следует проводить каждые 6 месяцев в течение первых двух лет, а затем ежегодно с оценкой физикального состояния и выполнением компьютерной томографии.
Несмотря на более высокую чувствительность, специфичность и точность ПЭТ / КТ в ранней диагностике рецидива, эта методика пока не рекомендуется, главным образом, в связи с отсутствием доказательств того, что раннее выявление рецидива приводит к улучшению выживаемости. К тому же такая программа наблюдения намного дороже.
Курящих пациентов после проведения радикального лечения следует отговорить о продолжении курения [I,A].
