Варденафил*

Действующее вещество (международное непатентованное название)

Русское название: Варденафил*
Латинское название: Vardenafil*

Химическое название.

1-[[3-(1,4-Дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этилпиперазин (в виде моногидрохлорида)

Характеристика.

Селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).

Варденафила гидрохлорид — почти бесцветное твердое вещество с молекулярной массой 579,1; растворимость в воде 0,11 мг/мл.

Фармакология.

Эрекция — гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и ассоциированных с ними артериол. При сексуальной стимуляции из эндотелиальных клеток сосудов пещеристых тел высвобождается оксид азота, который активирует фермент гуанилатциклазу, в результате чего повышается синтез цГМФ в гладкомышечных клетках пещеристых тел. Накопление цГМФ приводит к релаксации гладких мышц сосудов и трабекул кавернозных тел, повышению притока крови к половому члену и эрекции. Тканевая концентрация цГМФ регулируется скоростью как ее синтеза, так и деградации при участии фосфодиэстераз. В пещеристых телах преобладает цГМФ-фосфодиэстераза типа 5, поэтому ингибирование ФДЭ5 приводит к увеличению количества цГМФ и усилению эректильной функции.

Поскольку сексуальная стимуляция необходима для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота, ингибирование ФДЭ5 не вызывает эффекта в отсутствие стимуляции.

Исследования in vitro показали, что активность варденафила в отношении ФДЭ5 превосходит таковую в отношении других известных изоформ фосфодиэстеразы (>15 по сравнению с ФДЭ6, >130 — ФДЭ1, >300 — ФДЭ11, >1000 — ФДЭ2, 3, 4, 7, 8, 9 и 10).

Фармакокинетика

Фармакокинетика варденафила почти пропорциональна дозе в рекомендуемом диапазоне. Варденафил быстро абсорбируется при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность — 15%. При приеме внутрь здоровыми добровольцами однократной дозы 20 мг T_mах — 30–120 мин (в среднем 60 мин). При приеме с жирной пищей C_mах снижается на 18–50% (по результатам 2 исследований).

Объем распределения варденафила в равновесном состоянии — 208 л, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит — М1 — хорошо связываются с белками плазмы (около 95%), связывание является обратимым и не зависит от общей концентрации ЛС.

У здоровых добровольцев, получавших внутрь однократную дозу варденафила 20 мг, 0,00018% дозы обнаруживали в сперме через 1,5 ч после приема.

Варденафил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом с участием CYP3A4, а также CYP3A5 и CYP2С изоформ. Основной метаболит М1 образуется путем деэтилирования пиперазинового остатка варденафила. Концентрация М1 в плазме составляет примерно 26% от концентрации варденафила. По селективности действия метаболит сопоставим с варденафилом.

Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как ритонавир, индинавир, кетоконазол, итраконазол, так же как и с ингибитором средней силы — эритромицином — приводит к значимому повышению плазменного уровня варденафила (см. «Взаимодействие», «Способ применения и дозы»).

Общий клиренс варденафила — 56 л/ч, терминальный Т_1/2 варденафила и М1 — примерно 4–5 ч. Варденафил выводится  в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 91–95% принятой внутрь дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 2–6%).

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Детский возраст. Испытаний варденафила в популяции педиатрических пациентов не проводили.

Пожилой возраст. У здоровых добровольцев-мужчин пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с молодыми мужчинами (18–45 лет) значения C_max и AUC были выше на 34 и 52% соответственно.

Снижение функции почек. У добровольцев с нарушением функции почек легкой степени выраженности (Cl креатинина 50–80 мл/мин) фармакокинетика варденафила была сходной с таковой в контрольной группе (нормальная функция почек). При средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточности AUC варденафила увеличивалась на 20–30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе — пациенты с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.

Снижение функции печени. У добровольцев с нарушением функции печени легкой степени выраженности (Child-Pugh A) после приема 10 мг варденафила C_max и AUC были повышены на 22 и 17% соответственно, по сравнению с этими же параметрами у здоровых людей (контрольная группа). При нарушении функции печени средней степени (Child-Pugh B) после приема той же дозы (10 мг) C_max и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно, по сравнению с этими же параметрами в контрольной группе. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших варденафил ежедневно в течение 24 мес, канцерогенного действия не выявлено. В этих исследованиях системные экспозиции (AUC) для несвязанного (свободного) варденафила и его основного метаболита были примерно в 400 и 170 раз выше у самцов и самок крыс соответственно, и в 21 и 37 раз выше у самцов и самок мышей соответственно, по сравнению с экспозициями, отмеченными у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной  МРДЧ. Мутагенных свойств варденафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток китайского хомячка (V79), не отмечено. Кластогенной активности варденафила в in vitro тесте на хромосомные аберрации и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено. В исследованиях на крысах, получавших варденафил в дозах до 100 мг/кг/сут в течение 28 дней до спаривания (самцы) и в течение периода, включавшего 14 дней до спаривания и 7 дней беременности (самки), нарушений фертильности не отмечено. В соответствующих 1-месячных исследованиях токсичности у крыс при дозе 100 мг/кг/сут значение AUC для несвязанного варденафила было в 200 раз выше AUC у человека при МРДЧ — 20 мг.

Однократный прием внутрь 20 мг варденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.

Беременность

Не выявлено тератогенных свойств, эмбрио- и фетотоксичности в исследованиях на крысах и кроликах, получавших варденафил в течение периода органогенеза в дозах до18 мг/кг/сут. При этих дозах наблюдается превышение примерно в 100 раз (крысы) и 29 раз (кролики) значений AUC для несвязанного варденафила и его основного метаболита при приеме МРДЧ 20 мг. При исследовании пренатального и постнатального периодов у крыс значение NOAEL (no observed adverse effect level) для проявления материнской токсичности — 8 мг/кг/сут. Задержка физического развития детенышей в отсутствие влияния на материнский организм наблюдалась после введения в организм матери от 1 до 8 мг/кг, что, возможно, связано с вазодилатацией и/или секрецией ЛС в молоко. Количество живых детенышей крыс, подвергавшихся воздействию пре- и постнатально, снижалось при 60 мг/кг/сут. На основании результатов пре- и постнатальных исследований, уровень NOAEL, при котором не отмечалось влияния на развитие, — менее 1 мг/кг/сут. Основываясь на плазменных экспозициях у крыс в исследовании токсического влияния на развитие, доза 1 мг/кг/сут у беременных крыс оценивается как продуцирующая общую AUC для несвязанного варденафила и его метаболита, сравнимую с AUC у человека при МРДЧ 20 мг.

Варденафил секретируется в молоко лактирующих крыс, где его концентрации примерно в 10 раз превышают обнаруживаемые в плазме. После приема внутрь однократной дозы 3 мг/кг 3,3% введенной дозы экскретируется в молоко в течение 24 ч. Неизвестно, экскретируется ли варденафил в грудное молоко у человека.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили.

Фармакодинамика

Влияние на АД. В клинико-фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократный прием 20 мг варденафила вызывал максимальное снижение АД в положении лежа в среднем на 7 мм рт. ст. для сАД и на 8 мм рт. ст. для дАД (в сравнении с плацебо), сопровождавшееся максимальным повышением ЧСС в среднем на 7 уд./мин. Максимальное снижение АД наблюдалось в течение 1–4 ч после приема. После многократного приема в течение 31 дня изменения АД на 31-й день были такими же, как и в 1-й день. Варденафил может усиливать эффект антигипертензивных средств (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами. Исследование было проведено на 18 здоровых добровольцах, которые получали 20 мг варденафила в различное время перед приемом 0,4 мг сублингвального нитроглицерина. Варденафил в дозе 20 мг вызывал дополнительное снижение АД и увеличение ЧСС, обусловленные приемом нитроглицерина. Потенцирование в отношении снижения АД наблюдалось, если 20 мг варденафила были приняты за 1 или 4 ч до нитроглицерина, в отношении изменения ЧСС — при приеме варденафила за 1, 4 или 8 ч. Дополнительное снижение АД и изменение ЧСС не проявлялось, если варденафил применялся за 24 ч до сублингвального приема нитроглицерина.

У пациентов, для которых по состоянию здоровья требуется терапия нитратами, ожидается увеличение вероятности развития гипотензии, поэтому одновременный прием варденафила и терапия нитратами или донаторами оксида азота противопоказаны (см. «Противопоказания»).

Влияние на зрение. При приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ продемонстрировано (по результатам теста Farnsworth-Munsell 100 и регистрации снижения амплитуды b-волн на электроретинограмме) преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета голубой/зеленый. Пик реакции совпадал со временем достижения C_max в плазме. Это согласуется с данными по ингибированию ФДЭ в палочках и колбочках сетчатки, вовлеченных в процесс цветовосприятия. Это нарушение было наиболее выраженным спустя 1 ч после приема ЛС и уменьшалось в течение следующих 6 ч. В исследовании, проведенном у 25 здоровых добровольцев, по влиянию  варденафила на функцию зрения при приеме однократной дозы 40 мг (двукратно превышает максимальную рекомендуемую дневную дозу) варденафил не изменял остроту зрения, внутриглазное давление, не влиял на результаты осмотра глазного дна и обследования с использованием щелевой лампы.

Клинические исследования

Эффективность и безопасность варденафила изучали в 4 крупных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых мультицентровых испытаниях с параллельными группами, включавших 2431 пациента в возрасте от 20 до 83 лет (средний возраст 57 лет) разных рас и этнических принадлежностей. Дозы варденафила в этих исследованиях были фиксированными и составляли 5, 10 или 20 мг. Два исследования были проведены в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией и два — в специальных (одно — у пациентов с сахарным диабетом, другое — у пациентов, перенесших простатэктомию). В этих исследованиях пациенты принимали варденафил вне зависимости от приема пищи. У многих больных, кроме эректильной дисфункции, имелись другие медицинские проблемы. Оценка эффективности проводилась через 3 мес (в некоторых исследованиях через 6 мес).

Эффективность оценивали по шкалам International Index of Erectile Function (IIEF) и Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкале IIEF (степень выраженности эректильной дисфункции) и ответы на вопросы 2 и 3 по шкале SEP (оценка пенетрации — SEP2 и способность поддержания эрекции — SEP3). Среднее значение исходной оценки по шкале IIEF у пациентов до включения в эти иследования было 11,8 (диапазон шкалы 0–30, при этом увеличение числа пунктов свидетельствует об уменьшении степени выраженности эректильной дисфункции).

Во всех четырех исследованиях отмечалось клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции при приеме варденафила по сравнению с плацебо. Варденафил (5, 10 и 20 мг) был эффективен во всех возрастных категориях (<45, от 45 до <65 и ≥65). Эффективность варденафила не зависела от расы пациентов.

Испытания в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией

В крупном исследовании в Северной Америке участвовало 762 пациента в возрасте 20–83 лет (средний возраст 57 лет) различной этнической или расовой принадлежности. Средние значения исходной оценки по IIEF у пациентов до включения в эти исследования составляли 13, 13, 13, 14 в группах, получавших варденафил 5, 10, 20 мг и плацебо соответственно. Выявлено значимое улучшение эректильной функции (p<0,0001) на фоне варденафила через 3 мес (оценка по IIEF — 18, 18, 21 и 15 на фоне 5, 10 и 20 мг варденафила и плацебо соответственно). Европейское исследование (N=803) подтвердило эти результаты. По результатам  исследования в Северной Америке улучшение (в соответствии со средним значением оценки по IIEF) сохранялось при всех дозах через 6 мес.

По данным исследования в Северной Америке, лечение варденафилом сопровождалось значимым улучшением способности к достижению эрекции, достаточной для пенетрации (p<0,0001) (в соответствии с оценкой SEP2): процент успешных вагинальных пенетраций после 3 мес терапии составил 52% для плацебо и 65, 75 и 80% при приеме 5, 10 и 20 мг варденафила соответственно. Европейское исследование (N=803) подтвердило эти результаты.

В североамериканском исследовании отмечалось клинически выраженное и статистически значимое повышение способности поддержания эрекции для успешного завершения полового акта (p<0,0001) (в соответствии с оценкой SEP3): 35% для плацебо и 51, 64 и 65% при приеме 5, 10 и 20 мг варденафила соответственно. Европейское исследование (N=803) подтвердило эти результаты. По результатам исследования в Северной Америке, улучшение сохранялось при всех дозах через 6 мес.

Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом

Это проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с фиксированными дозами (10 и 20 мг) включало 439 пациента в возрасте 33–81 год (средний возраст 57 лет; представители различной расовой и этнической принадлежности).

Лечение варденафилом приводило к  клинически выраженному и статистически значимому (p<0,0001) улучшению эректильной функции в сравнении с плацебо. Так, в группах, получавших варденафил в дозе 10 или 20 мг или плацебо, показатели по шкале IIEF составляли 17, 19 и 13 соответственно, процент успешных вагинальных пенетраций — 61, 64 и 36%, способность поддержания эрекции для успешного завершения полового акта — 49, 54 и 23%.

Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией после радикальной простатэктомии

Эффективность варденафила была продемонстрирована в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированными дозами (10 и 20 мг), включавшем 427 пациентов в возрасте 44–77 лет (средний возраст 60 лет), среди которых были представители различной расовой и этнической принадлежности. Отмечено клинически выраженное и статистически значимое  (p<0,0001) улучшение эректильной функции в сравнении с плацебо: показатели по шкале IIEF при дозах варденафила 10 или 20 мг в сравнении с плацебо составляли 15, 15 и 9 баллов соответственно, процент успешных вагинальных пенетраций — 47, 48 и 22%, способность поддержания эрекции для успешного завершения полового акта — 37, 34 и 10%.

Показания.

Лечение эректильной дисфункции.

Противопоказания.

Гиперчувствительность; одновременный прием нитратов или других ЛС, являющихся донаторами оксида азота (ингибиторы ФДЭ5 могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов; соответствующий временной интервал между приемом варденафила и последующим приемом нитратов или донаторов оксида азота не определен) (см. «Фармакология» — Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами); комбинация с альфа-адреноблокаторами (возможно развитие гипотензии).

Ограничения к применению.

Варденафил не показан для применения у женщин, детей и новорожденных.

Побочные действия.

За период проведения контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний во всем мире варденафила гидрохлорид принимали свыше 4430 мужчин в возрасте 18–89 лет (средний возраст 56 лет) различной расовой и этнической принадлежности. Свыше 2200 пациентов принимали ЛС в течение 6 мес и более, 880 пациентов — по крайней мере 1 год. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях доля пациентов, прекративших прием варденафила из-за возникновения побочных эффектов, составила 3,4% в сравнении с 1,1% для плацебо.

При приеме варденафила гидрохлорида в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях (с фиксированной дозой и с использованием диапазона доз) были отмечены следующие побочные эффекты (см. таблицу). В таблице представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших варденафил в дозах 5, 10 или 20 мг (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 2% пациентов и превышающие по частоте плацебо). В исследованиях с использованием диапазона доз все пациенты сначала получали 10 мг варденафила, в дальнейшем доза была снижена до 5 мг или повышена до 20 мг в зависимости от переносимости и эффективности.

Таблица

Побочные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях

Побочные эффекты	Процент (%) пациентов
	Плацебо (N=1199)	Варденафил (N=2203)
Головная боль	4	15
Прилив крови к лицу	1	11
Ринит	3	9
Диспепсия	1	4
Случайная травма	2	3
Синусит	1	3
Гриппоподобный синдром	2	3
Головокружение	1	2
Повышение уровня креатинкиназы	1	2
Тошнота	1	2

Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о дозозависимом характере частоты некоторых побочных эффектов (головная боль, прилив крови к лицу, диспепсия, тошнота, ринит) при приеме доз 5, 10 или 20 мг варденафила.

В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые (<2%) случаи неблагоприятных эффектов (связь с приемом варденафила не установлена).

Организм в целом: анафилактические реакции (включая отек гортани), астения, отек лица, боль.

Со стороны органа слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, боль в груди, артериальная гипертензия/гипотензия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, синкопальные состояния, тахикардия.

Со стороны органов ЖКТ: абдоминальная боль, изменение функциональных печеночных проб, диарея, сухость во рту, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, повышение уровня гамма-глутамил транспептидазы, рвота.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в шее, миалгия, боль в спине.

Со стороны нервной системы: гипестезия, инсомния, парестезия, сонливость, вертиго.

Со стороны респираторной системы: диспноэ, носовое кровотечение, фарингит.

Со стороны кожных покровов: реакции фоточувствительности, сыпь, зуд, потливость.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, нечеткость зрения, изменение цветоразличения, конъюнктивит (гиперемия конъюнктивы), слабое зрение, боль в глазах, глаукома, фотофобия.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение эякуляции, приапизм (включая пролонгированную или болезненную эрекцию).

Взаимодействие.

Ингибиторы цитохрома P450. Циметидин (400 мг 2 раза в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) и C_max варденафила при одновременном приеме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.

Эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение C_max варденафила при приеме 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 5 мг в течение 24-часового периода при комбинации с эритромицином (см. «Способ применения и дозы»).

Кетоконазол (200 мг 1 раз в день) вызывал 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение C_max варденафила при совместном приеме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Не следует превышать дозу варденафила в 5 мг при использовании в комбинации с ежедневным приемом 200 мг кетоконазола. Поскольку более высокие дозы кетоконазола (400 мг ежедневно) могут приводить к большему повышению C_max и AUC, не следует превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с кетоконазолом в дозе 400 мг ежедневно (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Индинавир (800 мг 3 раза в день) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличению AUC, 7-кратному увеличению C_max и 2-кратному увеличению Т_1/2 варденафила. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с индинавиром (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Ритонавир (600 мг 2 раза в день) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышению AUC и 13-кратному повышению C_max варденафила. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафила ритонавиром — мощным ингибитором CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9. Ритонавир значимо пролонгирует Т_1/2 варденафила до 26 ч. Поэтому рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 72-часового периода при использовании в комбинации с ритонавиром (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Другие ЛС. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между варденафилом и такими ЛС, как глибенкламид, варфарин (варденафил не оказывал эффекта на ПВ и другие фармакодинамические параметры варфарина), дигоксин, Маалокс, ранитидин.

Исследования in vitro. Варденафил и его метаболиты не оказывают эффекта на CYP1A2, CYP2A6 и CYP2E1 (K_i>100 мкМ). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, но значения K_i сильно превышают концентрации варденафила в плазме после приема ЛС. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила — М1 — по отношению к CYP3A4: K_i=1,4 мкМ, что в 20 раз превышает C_max М1 после приема 80 мг варденафила.

Исследования in vivo. Нитраты. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличивает ЧСС при приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов с ИБС не оценивалось, и сопутствующее использование варденафила и нитратов противопоказано (см. «Противопоказания», «Фармакология» — Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами).

Нифедипин. Варденафил 20 мг при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 раз в день) не оказывал влияния на относительную биодоступность (AUC) и C_max нифедипина, который метаболизируется посредством CYP3A4. При совместном приеме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила. У пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой нифедипином, доза варденафила 20 мг вызывала дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на 6/5 мм рт. ст. по сравнению с плацебо.

Альфа-адреноблокаторы. Варденафил в дозе 10 или 20 мг, принимаемый здоровыми добровольцами одновременно или спустя 6 ч после приема 10 мг теразозина, вызывал развитие значимой гипотензии у достаточного числа субъектов. При одновременном приеме 10 мг варденафила и 10 мг теразозина у 6 из 8 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт. ст. При одновременном приеме 20 мг варденафила и 10 мг теразозина у 2 из 9 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт. ст. Когда варденафил принимали отдельно от теразозина (10 мг) с интервалом 6 ч, у 7 из 28 субъектов, получавших 20 мг варденафила, наблюдалось снижение сАД в положении «стоя» — ниже 85 мм рт. ст. В похожем исследовании с тамсулозином у здоровых добровольцев (у 1 из 24 субъектов), получавших 20 мг варденафила и 0,4 мг тамсулозина отдельно через 6 ч, сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм рт. ст.

У 2 из 16 субъектов, получавших одновременно с варденафилом (10 мг) тамсулозин (0,4 мг), сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм рт. ст. Безопасность совместного применения меньших доз варденафила с альфа-адреноблокаторами не оценивалась. Основываясь на этих данных, пациентам, находящимся на лечении альфа-адреноблокаторами, не следует использовать варденафил (см. «Противопоказания»).

Ритонавир и индинавир. При совместном приеме 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в день C_max и AUC ритонавира были снижены примерно на 20%. При совместном приеме 10 мг варденафила и 800 мг индинавира 3 раза в день C_max и AUC индинавира были уменьшены на 40 и 30% соответственно.

Алкоголь. При одновременном приеме с алкоголем (0,5 г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 кг) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.

Ацетилсалициловая кислота. Варденафил (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 таблетки по 81 мг).

Другие взаимодействия. Варденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (концентрации глюкозы и инсулина) и варфарина (ПВ и другие фармакодинамические параметры).

Способ применения и дозы.

Внутрь, независимо от приема пищи, начальная доза — 10 мг за 25–60 мин до полового акта; можно принимать также от 25 мин до 4–5 ч перед сексуальным контактом. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 20 мг или уменьшена до 5 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки. Для достижения эффективности необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции. Максимальная суточная доза 20 мг.

В пожилом возрасте (старше 65 лет) начальная доза 5 мг. У пациентов с незначительным нарушением функции печени изменения режима дозирования не требуется; при умеренной печеночной недостаточности начальная доза — 5 мг/сут, в дальнейшем доза может быть увеличена максимально до 10 мг. При незначительно и умеренно выраженной почечной недостаточности коррекции режима дозирования не требуется.

При сопутствующей терапии некоторыми ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавира сульфат, эритромицин) может понадобиться корректировка дозы (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

Передозировка.

Симптомы: в исследованиях на 8 здоровых добровольцах при однократном приеме до 120 мг у большинства из них отмечались обратимая боль в пояснице/миалгия и/или нарушение зрения.

Лечение: поддерживающая терапия. Не ожидается, что диализ окажется эффективным вследствие увеличения клиренса, т.к. варденафил характеризуется высокой степенью связывания  с белками плазмы крови и не выводится в значимых количествах с мочой.

Меры предосторожности.

Сердечно-сосудистые эффекты

Поскольку сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением препарата необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с использованием варденафила, как правило, проводить не следует.

При обструкции левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) следует учитывать, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ5.

Влияние на АД. Варденафил имеет свойства системного вазодилататора, что требует тщательной оценки при назначении его пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. «Фармакология» — Влияние на АД).

Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4

Информация о безопасности долгосрочного одновременного применения варденафила с ингибиторами ВИЧ-протеазы отсутствует. При одновременном использовании с ритонавиром или индинавиром существенно повышается концентрация варденафила в плазме. Для снижения возможности появления побочных эффектов в этом случае не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг. Поскольку ритонавир пролонгирует Т_1/2 варденафила (в 5–6 раз), при совместном использовании не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг в течение 72-часового периода. Пациенты, принимающие индинавир, кетоконазол 400 мг ежедневно или итраконазол 400 мг ежедневно не должны превышать дозу варденафила 2,5 мг 1 раз в день. Пациенты, принимающие кетоконазол или итраконазол в дозе 200 мг или эритромицин ежедневно не должны превышать однократную дозу варденафила 5 мг в течение 24-часового периода (см. «Взаимодействие»).

Другие эффекты

Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 ч, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 ч, пациенту следует немедленно обратиться к врачу. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимому повреждению тканей полового члена и долговременной потере потенции.

Группы пациентов, которые не были включены в клинические испытания

Нет контролируемых клинических данных об эффективности и безопасности варденафила у пациентов, имеющих следующие заболевания (использование не рекомендуется до получения дальнейшей информации):

– нестабильная стенокардия; артериальная гипотензия (сАД в покое <90 мм рт. ст.); неконтролируемая артериальная гипертензия (АД >170/110 мм рт. ст.); недавно перенесенный инсульт, угрожающая жизни аритмия или инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес); тяжелая сердечная недостаточность;

– тяжелая печеночная недостаточность (Child-Pugh C);

– заболевание почек в терминальной стадии, требующее проведения гемодиализа;

– наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая пигментный ретинит.

Диагностика эректильной дисфункции должна включать выявление возможных причин, лежащих в ее основе и оценку состояния больного с целью выбора адекватных методов лечения. Перед назначением варденафила необходимо обратить внимание на следующее:

Нарушение функции печени. Поскольку у добровольцев с нарушением функции печени средней степени (Child-Pugh B) после приема 10 мг варденафила C_max и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно, в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы (см. «Фармакология» — Снижение функции печени), начальная рекомендуемая доза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени составляет 5 мг и может быть увеличена до максимальной — 10 мг (см. «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).

Врожденная или приобретенная пролонгация интервала QT. В исследовании влияния варденафила на интервал QT у 59 здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг) и активный контроль — моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QT_c. Это наблюдение следует учитывать при назначении варденафила. Пациентам с врожденным удлинением интервала QT и пациентам, получающим антиаритмики класса IA (например хинидин, прокаинамид) или класса III (например амиодарон, соталол), следует избегать приема варденафила.

Нарушение функции почек. У пациентов с умеренным (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелым (Cl креатинина <30 мл/мин) нарушением функции почек AUC варденафила увеличивалась на 20–30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин) (см. «Фармакология» — Снижение функции почек). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа.

Общие. Варденафил в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил не применяли у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо оценить соотношение польза/риск.

Лечение эректильной дисфункции должно проводиться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с предрасположенностью к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Безопасность и эффективность варденафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции, не изучалась, поэтому одновременный прием не рекомендуется.

Применение у пациентов пожилого возраста. В Фазу 3 клинических исследований варденафила было включено более 800 пожилых пациентов. Не было отмечено различий в безопасности и эффективности варденафила (5, 10 или 20 мг) между пожилыми и молодыми пациентами. Однако в связи с повышением концентрации варденафила у пожилых мужчин (см. «Фармакология» — Пожилой возраст), начальная доза для пациентов старше 65 лет — 5 мг.

Литература.

Physicians Desk Reference.- 59- th ed.- Thomson PDR, 2005.- P. 845–848.

‘