Действующее вещество (международное непатентованное название)
Русское название: Капреомицин*
Латинское название: Capreomycin*
Характеристика.
Противотуберкулезное средство, полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Представляет собой комплекс из 4 микробиологически активных компонентов, структура которых полностью не установлена. Смесь капреомицинов IA, IB, IIA и IIB имеет примерное процентное отношение 25, 67, 3 и 6%. Капреомицин — белое вещество. Растворим в воде с образованием бесцветного раствора. Практически нерастворим в большинстве органических растворителей. Применяется в форме капреомицина сульфата.
Фармакология.
Избирательно активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, локализующихся вне- и внутри клетки. Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке, оказывает бактериостатическое действие. При монотерапии быстро вызывает появление резистентных штаммов; отмечается перекрестная устойчивость к канамицину, виомицину и в некоторых случаях к амикацину и неомицину.
Практически не всасывается из ЖКТ (менее 1%). При в/м введении в дозе 1 г Сmax в плазме (20–47 мг/л) достигается через 1–2 ч. После в/в одночасовой инфузии и дозе 1 г Сmax составляет 30–50 мг/л. AUC при в/в и в/м введении одинакова. Не проходит через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер. Не метаболизируется, экскретируется в неизмененном виде, преимущественно почками (в течение 12 ч — 50–60% дозы) путем клубочковой фильтрации и в небольших количествах — с желчью. Концентрация в моче в течение 6 ч после введения в дозе 1 г составляет в среднем 1,68 мг/мл. Т1/2 составляет 3–6 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней. При нарушении функции почек Т1/2 увеличивается и проявляется тенденция к кумуляции.
Показания.
Туберкулез легких (в т.ч. при неэффективности и непереносимости препаратов I ряда).
Противопоказания.
Гиперчувствительность, детский возраст (безопасность и эффективность применения не определены).
Ограничения к применению.
Поражение VIII пары черепно-мозговых нервов (может вызывать слуховые и вестибулярные расстройства), миастения, паркинсонизм, дегидратация (может возрастать риск токсического действия из-за повышенных концентраций в сыворотке крови), нарушение функции почек (вследствие нефротоксического действия), пожилой возраст.
Побочные действия.
Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность — токсический нефрит, повреждение почек с некрозом канальцев, дизурия (увеличение/уменьшение частоты мочеиспускания или количества мочи), почечная недостаточность, повышение уровня азота мочевины в крови более 20–30 мг/100 мл (46%) и креатинина в сыворотке крови, цилиндрурия, микрогематурия, лейкоцитурия.
Со стороны нервной системы и органов чувств: необычная усталость или слабость, сонливость, нервно-мышечная блокада, затруднение дыхания (вследствие понижения тонуса дыхательных мышц) вплоть до остановки дыхания; ототоксичность — понижение слуха (субклиническое — 11%, клинически выраженное — 3%), в т.ч. необратимое, шум, звон, гудение или ощущение «закладывания» в ушах; вестибулотоксичность — нарушение координации движений, неустойчивость походки, головокружение.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, жажда, гепатотоксичность с нарушением функциональных показателей печени (особенно на фоне заболеваний печени в анамнезе).
Аллергические реакции: макуло-папулезная кожная сыпь, зуд, покраснение кожи, лихорадка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): аритмия (вследствие электролитных нарушений), лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия (5%), тромбоцитопения.
Прочие: нарушение электролитного баланса, в т.ч. гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия; миалгия; болезненность, инфильтрация, развитие стерильных абсцессов или повышенная кровоточивость в месте введения.
Взаимодействие.
Ванкомицин и цисплатин повышают вероятность проявления ото- и нефротоксичного действия. Несовместим с препаратами, оказывающими ототоксическое (аминогликозиды, полимиксины, фуросемид, этакриновая кислота) и нефротоксическое (аминогликозиды, полимиксины, метоксифлуран) действие и вызывающими нервно-мышечную блокаду (аминогликозиды, полимиксины, диэтиловый эфир и галогенсодержащие углеводороды для ингаляционного наркоза, цитратные консерванты крови). Миорелаксантный эффект ослабляется неостигмином.
Способ применения и дозы.
Только парентерально: в/м (глубоко в мышцу) или в/в капельно (в течение 60 мин). Для в/м введения 1 г предварительно растворяют в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций; для в/в инфузии дополнительно разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Обычная доза — 1 г 1 раз в сутки, ежедневно в течение 60–120 дней, затем 2–3 раза в неделю в течение 12–24 мес, в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Максимальная суточная доза — не более 20 мг/кг. На фоне нарушения функции почек: при Cl креатинина менее 110, 100, 80 и 60 мл/мин — по 13,9; 12,7; 10,4 и 8,16 мг/кг соответственно каждые 24 ч, менее 50 и 40 мл/мин — по 7,01 и 5,87 мг/кг каждые 24 ч или по 14,0 и 11,7 мг/кг каждые 48 ч соответственно, менее 30, 20 и 10 мл/мин — по 4,72; 3,58 и 2,43 мг/кг каждые 24 ч или по 9,45; 7,16 и 4,87 мг/кг каждые 48 ч, либо по 14,2; 10,7 и 7,3 мг/кг каждые 72 ч соответственно; при Cl креатинина, равном 0, — по 1,29 мг/кг каждые 24 ч или 2,58 мг/кг каждые 48 ч, или 3,87 мг/кг каждые 72 ч.
Передозировка.
Симптомы: нарушение функции почек, вплоть до острого некроза канальцев (риск повышается у пожилых, на фоне исходной дисфункции почек, обезвоживания), повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов, нервно-мышечная блокада вплоть до остановки дыхания (особенно при быстром в/в введении), электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия).
Лечение: проводится с учетом возможности передозировки нескольких препаратов и их взаимодействия — назначение активированного угля, промывание желудка, симптоматическая терапия: поддержание дыхания и кровообращения, гидратация, обеспечивающая отток мочи на уровне 3–5 мл/кг/ч (при нормальной функции почек); для купирования нервно-мышечной блокады, в т.ч. угнетения дыхания и апноэ — введение антихолинэстеразных средств, препаратов кальция, проведение гемодиализа (особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек); необходим мониторинг водно-электролитного баланса и клиренса креатинина.
Применение при беременности и кормлении грудью.
При беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (капреомицин проходит через плаценту, адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).
В опытах на крысах, получавших суточные дозы ≥50 мг/кг (3,5 дозы для человека), показано тератогенное действие, проявлявшееся в появлении у некоторых животных изогнутых ребер.
Категория действия на плод по FDA — C.
На период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли капреомицин в грудное молоко).
Меры предосторожности.
Назначение возможно после определения чувствительности штамма. До и во время лечения необходимо периодически проводить аудиометрию (1–2 раза в неделю) для диагностики нарушения слуха на высоких частотах, определение показателей функции вестибулярного аппарата, почек (еженедельно) и печени, уровня калия в сыворотке крови (ежемесячно). Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного прекращения нервно-мышечной блокады в послеоперационном периоде). Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции пропущенную дозу вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают. При отсутствии улучшения состояния в течение 2–3 недель или появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста.
‘
