Действующее вещество (международное непатентованное название)
Русское название: Атракурия безилат*
Латинское название: Atracurium besilate*
Химическое название.
2,2\’-[1,5-Пентандиил-бис-[окси(3-оксо-3,1-пропандиил)]]-бис-[1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-метил]изохинолиния дибензолсульфонат
Характеристика.
Синтетическое бисчетвертичное аммониевое соединение, производное бензилизохинолина, смесь из 10 стереоизомеров (находящихся в неэквивалентных соотношениях). Молекулярная масса — 1243,49. Раствор — апирогенная, прозрачная бледно-желтого цвета жидкость с рН 3,25–3,65.
Фармакология.
Высокоселективный недеполяризующий периферический миорелаксант средней продолжительности действия. Блокирует н-холинорецепторы концевой пластинки нервно-мышечного синапса и препятствует связыванию с ними ацетилхолина по типу конкурентного антагонизма и деполяризации мембран клеток скелетных мышц. Угнетает нервно-мышечную передачу возбуждения и вызывает расслабление скелетной мускулатуры. Вызывает быстрый и легкообратимый миорелаксантный эффект. Действие развивается в течение 1–2 мин; после в/в введения в дозах 0,4–0,5 и 0,5–0,6 мг/кг интубация возможна через 2–2,5 и 1,5 мин соответственно. Максимальный эффект при введении доз в интервале 0,11–0,6 мг/кг достигается через 1,7–10 мин и зависит от вводимой дозы (после дозы 0,4–0,5 мг/кг — через 3–5 мин). Средняя эффективная доза, вызывающая миорелаксацию на 95%, — 0,26 мг/кг. Длительность эффекта дозы 0,3–0,6 мг/кг при сбалансированной анестезии составляет 15–35 мин; продолжительность миорелаксации не коррелирует с уровнем псевдохолинэстеразной активности плазмы крови и не зависит от функционального состояния печени и почек. Обладает незначительной кумулятивной способностью, продолжительность действия при повторном введении не увеличивается. Дополнительное введение на фоне сбалансированной анестезии возможно с интервалами 15–25 мин (интервалы несколько удлиняются при сочетании с изофлураном или энфлураном). Восстановление нервно-мышечной передачи на 25% происходит через 35–45 мин и на 95% через 60–70 мин после проведения сбалансированной анестезии или спустя 40 мин от начала процесса восстановления при ингаляционной анестезии. Способствует умеренному высвобождению гистамина. Оказывает гипотензивное действие. В терапевтических дозах не влияет на сознание, органы чувств, болевую чувствительность, величину внутриглазного давления, не вызывает седативного и амнестического эффекта, злокачественной гипертермии.
После кесарева сечения не вызывает у новорожденных побочных явлений (даже при введении матерям больших и повторных доз), однако не исключается возможность развития респираторной депрессии или понижения тонуса скелетной мускулатуры.
Обладает мутагенной активностью. В экспериментах на кроликах оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие: повышает число постимплантационных потерь, вызывает висцеральные и скелетные аномалии.
В высокой степени связывается с белками плазмы. Распределение после в/в введения осуществляется за 2–3,4 мин. Плохо проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Биотрансформируется путем эфирного гидролиза при участии неспецифических эстераз плазмы крови и спонтанно, посредством неферментативного пассивного превращения в неактивную форму (элиминация Хоффмана). Главный метаболит — лауданозин — не обладает миорелаксирующей активностью, но вызывает гипотензию. Выводится в течение 20 мин с мочой (около 90% в виде метаболитов) и с желчью (менее 10% в неизмененном виде). Не кумулирует. У пожилых пациентов незначительно понижается общий клиренс и увеличивается объем распределения, при этом длительность эффекта и время восстановления нервно-мышечной проводимости не изменяются.
Показания.
Расслабление мускулатуры при хирургических вмешательствах, эндотрахеальной интубации, ИВЛ (как дополнение к общей анестезии).
Противопоказания.
Гиперчувствительность, в т.ч. к мивакурия хлориду и другим миорелаксантам — производным бензилизохинолина; миастения.
Ограничения к применению.
Гипотензия, гипотермия; тяжелые нарушения электролитного баланса, в т.ч. гипокалиемия и гипокальциемия; ацидоз; карциноматоз; педиатрическая практика — дети в возрасте до 1 мес, недоношенные дети.
Побочные действия.
Аллергические реакции: обусловлены высвобождением гистамина — гиперемия кожи вследствие вазодилатации (5%), эритематозные высыпания (0,5%), крапивница, зуд (0,2%), бронхоспазм с бронхиальной гиперсекрецией (0,2%), ларингоспазм, анафилактоидные реакции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): транзиторная артериальная гипертензия (2,1%) или гипотензия (1,9%), тахикардия (2,1%) или брадикардия (0,6%), вплоть до остановки сердца.
Прочие: одышка, неадекватная дозе по силе или длительности блокада нервно-мышечной передачи, редко — судороги (на фоне интенсивной терапии травмы головы, отека мозга, гипоксической энцефалопатии, вирусного энцефалита, уремии).
Взаимодействие.
Усиливают и пролонгируют эффект ингаляционные общие анестетики: диэтиловый эфир, галотан (на 20%), изофлуран и энфлуран (на 35%), кетамин, бензогексоний, хлорпромазин, пропранолол, некоторые антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины, полимиксины, линкомицин, клиндамицин, спектиномицин), соли магния, включая сульфат (при парентеральном введении), прокаинамид, хинидин, лидокаин и другие антиаритмические средства, диуретики (тиазидные, фуросемид, маннит, ацетазоламид), препараты лития (при длительном введении). Увеличивает риск развития брадикардии и/или гипотензии на фоне наркотических анальгетиков. Вызывает перекрестные аллергические реакции с тубокурарином и другими миорелаксантами, способствующими высвобождению гистамина. Фармацевтически несовместим (нельзя смешивать в одном шприце и вводить в/в одновременно) с барбитуратами, включая тиопентал-натрий, и щелочными растворами препаратов (возможно изменение кислого рН раствора атракурия, его инактивация или преципитация свободной кислоты).
Способ применения и дозы.
В/в. Дозы устанавливают индивидуально в зависимости от необходимой продолжительности и глубины нервно-мышечной блокады. Взрослым и детям старше 2 лет — 0,3–0,6 мг/кг болюсно, далее по 0,1–0,2 мг/кг дробно или непрерывно инфузионно со скоростью 0,3–0,6 мг/кг/ч (дозы уменьшают на 20% на фоне галотана и на 30% на фоне энфлурана или изофлурана). При эндотрахеальной интубации: обычный режим — вначале 0,4–0,5 мг/кг, затем 0,25–0,35 мг/кг (возможно 0,5–0,6 мг/кг в течение 90 с). При гиперчувствительности к гистамину — 0,3–0,4 мг/кг медленно или в разделенной дозе в течение 1 мин. Детям от 1 мес до 2 лет — 0,3–0,4 мг/кг на фоне галотана.
На фоне индуцированной гипотермии поддерживающие дозы уменьшают на 50%. Пациентам с ожогами — увеличение дозы (возможна резистентность) в зависимости от площади и давности (длительности существования) ожога. Пожилым пациентам — минимальные рекомендованные дозы с низкой скоростью введения.
Передозировка.
Симптомы: длительное угнетение дыхания или апноэ, гипотензия, коллапс, продолжительный паралич (по типу миоплегии), шок.
Лечение: введение антагонистов — антихолинэстеразных средств, предпочтительно — неостигмина метилсульфата, в дозе 1–3 мг в/в через 0,5–2 мин после предварительного в/в введения 0,25–0,7 мг атропина (для предупреждения побочных м-холиномиметических эффектов), при апноэ и длительном параличе — ИВЛ до полного восстановления дыхания; при выраженной гипотензии или шоке — вазоконстрикторы. Необходимо повторное обследование через 1 ч после купирования нервно-мышечной блокады для исключения миорелаксации.
Применение при беременности и кормлении грудью.
Возможно, если ожидаемый эффект применения превосходит потенциальный риск для плода и новорожденного.
Категория действия на плод по FDA — C.
Меры предосторожности.
Крайняя осторожность необходима у больных с нарушением нервно-мышечной передачи. Используют только при наличии антагонистов и соответствующих средств для проведения интубации трахеи и аппаратуры для ИВЛ. Купирование нервно-мышечной блокады антихолинэстеразными средствами происходит не ранее 8–35 мин.
Особые указания.
Раствор медленно теряет активность (приблизительно на 6% в год) в условиях хранения при 5 °C. Около 5% активности утрачивается в течение 1 мес при температуре 25 °C (может использоваться, если содержался при комнатной температуре постоянно, но не более 14 дней), не замораживают. Следует учитывать, что раствор содержит 0,9% бензилового спирта (в качестве консерванта). При фрагментации и/или изменении цвета раствор не пригоден для введения.
