Монография Уро-Ваксом

4

<dl>

WELLS MEDICAL

Уро-Ваксом®

Пероральный иммуностимулирующий

препарат

Монография

 

1

содержание

1. Введение. 3

2. Почему именно Уро-Ваксом?. 6

2.1 Иммунный ответ. 7

2.2 Врожденный иммунитет. 9

2.3 Приобретенный иммунитет. 11

2.4 Иммунитет слизистой оболочки . 13

2.5 Иммунитет в результате лечения и профилактики

(Уро-Ваксом). 14

3. Иммуностимулятор Уро-Ваксом. 16

3.1 Принцип действия in vitro . 16

3.2 Заключение . 20

3.3 Механизм действия in vivo . 21

3.4 Заключение . 25

3.5 Динамика абсорбции у животных . 26

3.6 Заключение . 27

3.7 Механизм действия после перорального назначения

у человека . 28

3.8 Заключение . 29

4. Клинические исследования препарата Уро-Ваксом . 30

4.1 Клинические исследования с участием взрослых

людей . 30

4.2 Заключение . 39

4.3 Клинические исследования с участием детей . 40

4.4 Заключение. 42

2

5. Уро-Ваксом в клинической практике. 43

5.1 Когда назначать Уро-Ваксом?. 43

5.2 Дозировка и назначение. 43

5.3 Описание . 44

5.4 Переносимость и безопасность . 44

5.5 Ограничения по применению . 44

5.6 Передозировка . 44

6. Инструкция по применению. 45

7. Литература . 48

3

1. Введение

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) – наиболее распро-

страненное урологическое заболевание, которое также являет-

ся наиболее часто встречающейся бактериальной инфекцией.

Согласно последним данным, диагноз ИМП ставится ежегодно

более чем 8 млн. американцев (Stamm, 1998), что повышает уро-

вень общей заболеваемости и увеличивает расходы на лечение.

Существует два типа ИМП: неосложненная и осложненная. Вто-

рой тип в основном возникает у пациентов:

yyв организме которых присутствуют инородные тела (напри-

мер, катетер или камни в почках)

yyу которых имеются нарушения со стороны мочевыводящих

путей (из-за анатомических или других дефектов)

yyособенно восприимчивых к инфекциям, например тех, у кого

имеется иммунодефицит.

Среди взрослых людей с неосложненным типом ИМП, которые

не имеют других проблем со здоровьем, примерно 80-90% со-

ставляют женщины. Это объясняется в основном тем, что у жен-

щин уретра на 80% короче, чем у мужчин. Это способствует про-

никновению бактерий в мочевой пузырь. Установлено, что бо-

лее 10-20% всех женщин в течение жизни получают лечение по

поводу ИМП (Johnson и Stamm, 1989; Schultz и соавторы, 1984),

это 3-5 млн. консультаций в год (Johnson и Stamm, 1989; Сarlson

и Mulley, 1985). Таким образом, пациентам с ИМП приходится

тратить существенную сумму на медицинское обслуживание,

а также страдать от дискомфорта и потери рабочего времени

(Ferry и соавторы, 1988).

Среди больных ИМП женщины составляют

80-90%, и 10-20% всех женщин сталкиваются

с ИМП на протяжении своей жизни (Johnson

и Stamm, 1989; Schultz и соавторы, 1984).

Нозокомиальные ИМП встречаются примерно у 2% больных,

экстренно поступающих в лечебные учреждения (Gasmeier

и соавторы, 1998; Meares, 1991). В основном это связано с кате-

теризацией мочевого пузыря (Malcangi и соавторы, 1996), что

увеличивает срок пребывания в больнице примерно на 4,7 дня

(Medina и соавторы, 1997). В США из-за нозокомиальных ИМП

более миллиарда долларов ежегодно тратится на лечение ан-

тибиотиками и содержание в больнице с продленным сроком

пребывания (Givens и Wenzel, 1980; Penin и Ehrenkranz, 1988;

Scheckler, 1980; Cox, 1988; Miller и соавторы, 1989).

4

Пациенты с неосложненным циститом или пиелонефритом

обычно хорошо отвечают на лечение антибиотиками, в резуль-

тате чего происходит полное устранение симптомов. Однако

после первого эпизода ИМП примерно у 30% пациентов наблю-

дается рецидив в течение полугода или года. Наиболее высок

риск возникновения рецидива в течение двух месяцев после

первого эпизода ИМП (Mabeck, 1972; NIH, 1990). Более того,

лечение антибиотиками при каждом рецидиве может привести

к появлению резистентных штаммов.

«Мы вступили в эру, когда и врач, и пациент

должны ответственно и разумно относиться

к использованию противомикробных препара-

тов» (Tenover и Hughes, 1996).

Различные серотипы Escherichia coli являются наиболее рас-

пространенными патогенами при ИМП, составляя 80-90%

внебольничных инфекций (Schneider, 1990). К другим микро-

организмам, провоцирующим ИМП, относятся Proteus mirabilis,

Morganella, Providencia, Enterobacter, Klebsiella и Pseudomonas, а также

стафилококки и энтерококки, хотя большинство этих бактерий

чаще встречается при осложненных ИМП и при госпитальных

инфекциях.

E. coli является патогеном, вызывающим большин-

ство (80-90%) внебольничных ИМП (Schneider,

1990).

Некоторым пациентам показано длительное лечение антибио-

тиками в низких дозах для профилактики рецидивирующих

инфекций. К таким пациентам относятся женщины, у которых

инфекция возникает чаще двух раз в течение полугода, и муж-

чины с хроническим простатитом (Ferry и соавторы, 1988). Од-

нако широкое использование антибиотиков привело к появле-

нию резистентных штаммов, поэтому возникла необходимость

в альтернативных подходах к лечению. Одним из возможных

вариантов является применение иммуностимулирующих пре-

паратов.

В одном из исследований у женщин с неосложнен-

ными ИМП резистентность E. coli к ампицил-

лину составила 27%, а к котримоксазолу – 14%

(Christiaens и соавторы, 1998).

Иммуностимуляция с применением бактериальных экстрактов

может использоваться для длительной защиты от ИМП. Имму-

ностимулирующий препарат Уро-Ваксом (OM Pharma, Швейца-

рия) содержит фракции из 18-ти различных серотипов E. coli

5

самого распространенного возбудителя внебольничных инфек-

ций. Каждый серотип выращен отдельно, затем его лизируют

и фракционируют. Полученный экстракт очищают и лиофили-

зируют для получения готового продукта.

Пероральная иммуностимулирующая терапия

с применением бактериальных экстрактов, та-

ких как препарат Уро-Ваксом, может исполь-

зоваться для длительной защиты от рецидиви-

рующих инфекций нижних мочевыводящих путей

(ИНМП).

Уро-Ваксом назначается перорально, и лечение этим препара-

том стимулирует иммунную систему организма, обеспечивая

таким образом защиту от широкого спектра патогенных бакте-

рий, в том числе E. coli. Уро-Ваксом рекомендуется для профи-

лактики рецидивирующих инфекций нижних мочевыводящих

путей и дополнительного лечения острых ИНМП.

6

2. Почему именно Уро-Ваксом?

Инфекции нижних мочевыводящих путей являются распро-

страненным заболеванием, особенно среди женщин репродук-

тивного возраста (Schneider, 1990). Более того, практически

треть всех женщин, у которых встречаются ИМП, сталкивается

с рецидивом инфекции в течение года после первого эпизода

(Mabeck, 1972; NIH, 1990).

При ИМП возникает ряд нежелательных явлений (рис. 1), в том

числе неприятные симптомы, такие как жжение и боль при мо-

чеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию и боль в лоб-

ковой области. Кроме того, рецидивирующие ИМП влекут за со-

бой увеличение расходов на лекарства и использование анти-

биотиков.

Неприятные симптомы

Снижение качества жизни Потеря рабочего времени

Применение антибиотиков

Расходы на лечение

Повторные консультации

Последствия

рецидивирующих ИМП

Традиционное лечение ИМП обычно включает использование

антибиотиков или симптоматическую терапию. Но ни один из

этих методов лечения не обеспечивает защиты от рецидиви-

рующих инфекций, хотя длительная профилактика с примене-

нием низких доз антибиотиков может предупредить повторное

возникновение инфекции. Однако, учитывая риск развития

бактериальной резистентности, в настоящее время проводят-

ся исследования препаратов неантибактериального действия,

Рис. 1 Последствия

рецидивирующих

ИМП

7

которые могли бы применяться для лечения и профилактики

рецидивирующей инфекции.

Традиционное лечение антибиотиками может

помочь при острой ИМП, но не обеспечивает дли-

тельной защиты от рецидивирующих инфекций.

Для возникновения инфекционного процесса должны произой-

ти следующие события (Koning, 1993):

yyПроникновение патогена в организм

yyВторжение и колонизация в тканях организма

yyУстойчивость к иммунитету организма

yyПовреждение тканей или функциональные нарушения.

Любое снижение эффективности иммунного ответа организма

(влияние факторов окружающей среды, злоупотребление анти-

биотиками, генетические факторы, возраст и т.д.) может при-

вести к рецидиву и появлению хронической инфекции. Таким

образом, иммунитет пациента играет важную роль в случае раз-

вития инфекции. Лечебное воздействие на этом уровне является

хорошей возможностью для лечения и профилактики.

2.1 Иммунный ответ

Многочисленные инфекционные микробные агенты присут-

ствуют и в окружающей среде, и в организме человека. Это бак-

терии, грибы, вирусы и паразиты. Если любой из этих агентов

инфицирует организм и размножается, возникают серьезные

патологические нарушения, которые потенциально могут при-

вести к смерти. К счастью, иммунная система организма способ-

на бороться с ними. Любое вещество, вызывающее иммунный

ответ, называется антигеном. Живые микроорганизмы (напри-

мер, бактерии), способные вызывать заболевания, называются

патогенами.

Слово «иммунология» происходит от латинского

слова immunitas, что означает «освобождение от».

Происхождение белых кровяных телец (лейкоцитов), участвую-

щих в иммунном ответе, показано на рис. 2. Эти клетки выпол-

няют следующие функции:

yyВ-клетки (В-лимфоциты) активируются антигеном и стано-

вятся плазмоцитами. Эти клетки производят антитела (имму-

ноглобулины – IgG, IgA, IgM, IgD и IgE; см. стр. 11), которые

связываются с антигенами. В-клетки возникают и развива-

ются в костном мозге и отвечают за гуморальный иммунитет

(внеклеточный).

8

yyТ-клетки (Т-лимфоциты) развиваются в вилочковой железе

и отвечают за клеточный иммунитет (внутриклеточный). Су-

ществует два типа Т-клеток:

xxТ-цитотоксические (ТС) клетки лизируют зараженные ми-

кроорганизмами клетки организма

xxТ-хелперы (ТН) помогают другим клеткам иммунной систе-

мы реагировать на антиген, а не убивать инфицированные

клетки или уничтожать микроорганизмы.

yyАнтигенпрезентирующие клетки (АПК) обрабатывают и пред-

ставляют антиген на своей поверхности.

yyЕстественные клетки-киллеры (НК) распознают и уничтожа-

ют инфицированные вирусом и опухолевые клетки.

yyЭозинофилы, базофилы и тучные клетки высвобождают ги-

стамин, который вызывает расширение кровеносных сосудов

и увеличивает их проницаемость. Это помогает транспорти-

ровке других клеток иммунной системы к очагу инфекции.

yyНейтрофилы и макрофаги являются фагоцитами. Эти клетки

поглощают и убивают вторгшиеся микроорганизмы, напри-

мер бактерии.

Гемопоэтическая стволовая клетка

Лимфоидная клетка-предшественник Миелоидная клетка-предшественник

B TC TH

Плазмоцит

Антиген-

презентирующая

клетка

НК

Тромбоциты Эозинофил Базофил Тучная Нейтрофил

клетка

Моноцит

Макрофаг

Рис. 2 Происхожде-

ние клеток, вовлечен-

ных в иммунный ответ.

В = В-клетка;

TC = T-цитотоксическая

клетка;

TH = T-хелпер;

НК = естественная

клетка-киллер

9

Антитела, произведенные плазматическими клетками, имеют

следующие функции:

yyIgG – самая большая группа антител, присутствующая в кро-

ви. Они связываются с антигенами бактерий, с макрофагами

и нейтрофилами, в результате чего бактерии оказываются

в непосредственном контакте с клетками-киллерами.

yyIgА находятся в основном в секретах мочевыделительного,

дыхательного и кишечного трактов, в слюне и слезе.

yyIgМ при связывании с антигеном активируют систему ком-

племента, который приводит к уничтожению бактерий.

yyФункция IgD неизвестна.

yyIgЕ связываются с тучными клетками и базофилами, в резуль-

тате чего высвобождается гистамин.

Иммунная система состоит из двух взаимозависимых механиз-

мов: врожденного и приобретенного иммунитета. Они контро-

лируются комплексной работой внутриклеточных и внеклеточ-

ных медиаторов, называемых цитокинами. Врожденный имму-

нитет является неизбирательным и представляет собой первый

барьер защиты от инфекций. Он очень эффективен, и поэтому

лишь малый процент от всего огромного количества потен-

циально патогенных микроорганизмов проникает через него

и может оставаться в организме. Однако если все-таки в систе-

ме врожденного иммунитета происходит сбой, срабатывает си-

стема приобретенного иммунитета. Это избирательный ответ,

направленный на конкретные патогены. Более того, у системы

приобретенного иммунитета имеется способность к запомина-

нию и обеспечению большей защиты от повторных инфекций,

вызванных тем же самым патогеном (Glot, 1994; Male и Roitt,

1990; Roitt, 1984).

Иммунная система включает в себя врожденный

и приобретенный иммунный ответ.

2.2 Врожденный иммунитет

Большинство инфекционных агентов, с которыми сталкивается

человек, не может проникнуть в организм, так как он имеет не-

сколько врожденных защитных механизмов. Эти защитные ме-

ханизмы не зависят от предыдущего контакта с инфекционным

агентом. Здоровая кожа является практически непроницаемым

барьером, защитные свойства которого повышаются благодаря

химическим факторам, таким как выделение пота. Организм

также синтезирует различные биохимические агенты для за-

щиты, например лизоцим (энзим, присутствующий в большом

количестве в секрете и очищающий стенки клеток от многих

10

бактерий), желудочный сок, выделения сальных желез и спер-

мин. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и влагалище защище-

ны различными микроорганизмами, а эпителиальные мембра-

ны – ресничками и слизью (антисептическая пленка, содержа-

щая гликопротеины). Бактерии иногда могут взаимодейство-

вать с уротелием через свои адгезины (тонкие протеиновые

нити, выступающие из стенок бактерий). Однако бактериаль-

ная адгезия может быть предотвращена бактериостатическим

лактоферрином (за счет ослабления пролиферирующих бакте-

рий), системой комплемента (энзимами, реагирующими на ком-

поненты поверхности бактерии), фибронектином (адгезивным

гликопротеином) и бактерицидным лизоцимом, которые выде-

ляются клетками эпителия в слизистой оболочке. Секреторный

иммуноглобулин А (sIgA) также очень важен, так как способен

склеивать микроорганизмы и подавлять их адгезию к мембра-

нам слизистой.

Врожденная иммунная система является первым

защитным барьером от патогенов.

Однако этот барьер не надежен на 100%, и если инфекция все-

таки обходит эту естественную защиту и проникает в организм,

развивается воспалительная реакция (рис. 3). Воспаление имеет

ряд функций, самая главная из которых – привлечь иммунные

клетки (например, моноциты, макрофаги, клетки-киллеры и ан-

титела) к очагу воспаления. Повреждение тканей и система ком-

Патоген

Повреждение

ткани Комплемент

Клетки эндотелия

Капилляр

Медиаторы Лейкоцит

проницаемости

сосудов

Тучная

клетка

Хемотаксические

агенты

Молекулы

адгезии

Рис. 3 Развитие защит-

ной воспалительной

реакции при поврежде-

нии тканей или актива-

ции комплемента

11

племента стимулируют высвобождение из тучных клеток и базо-

филов агентов, отвечающих за проницаемость, таких как гиста-

мин и серотонин. Эти факторы, как и молекулы адгезии (которые

экспрессируются на эндотелиальных клетках), позволяют более

крупным молекулам и клеткам проникать в эндотелий, в результа-

те чего возникает отек тканей (Clot, 1994). Тучные клетки также

вырабатывают хемотаксические агенты, которые привлекают

полиморфно-ядерные нейтрофилы (ПМН), гранулоциты, моно-

циты, лейкоциты, нейтрофилы и макрофаги к месту поврежде-

ния. Моноциты и макрофаги высвобождают цитокины, такие

как интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-8), интерферон (IFN-γ) и фактор

некроза опухоли (TNF-α). Продукты комплемента и полиморфно-

ядерные нейтрофилы затем фагоцитируют поврежденные клет-

ки, иммунные комплексы и микроорганизмы, а естественные

клетки-киллеры лизируют инфицированные клетки.

2.3 Приобретенный иммунитет

Если врожденная иммунная система не справляется с вторгши-

мися патогенами, включается адаптивная иммунная система.

Однако в отличие от врожденной иммунной системы при адап-

тивном иммунном ответе запоминаются те антигены, с которы-

ми организм однажды уже столкнулся. Эти высокоэффективные

защитные механизмы работают на протяжении всей жизни че-

ловека, вот почему мы редко дважды болеем такими заболева-

ниями, как корь.

Адаптивная иммунная система способна запоми-

нать определенные антигены, обеспечивая таким

образом пожизненную защиту после первого ин-

фицирования.

Адаптивный иммунный ответ возникает во время воспалитель-

ного процесса. В нем участвуют иммунологические типы кле-

ток, такие как В- и Т-клетки и клетки антигенпрезентирующие.

В- и Т-клетки находятся в селезенке, гландах, лимфатических

узлах и неинкапсулированной лимфоидной ткани, например

в лимфоидной ткани слизистой оболочки (MALT), которая со-

стоит из урогенитальной лимфоидной ткани (UАLT) и лимфо-

идной ткани кишечника (GALT), которая включает Пейеровы

бляшки (см. раздел 2.4).

Антигены различных патогенов, проникающих в организм, пере-

хватываются АПК-клетками (рис. 4). Эти клетки расщепляют па-

тогены и экспрессируют антигены на своей поверхности. В при-

сутствии антигенов и высвободившихся цитокинов (IL-1 и IL-12)

Т-клетки начинают дифференциацию и пролиферацию. Т-клетки

(имеющие CD8+ рецепторы на своей поверхности) лизируют ин-

12

фицированные клетки. Существует два вида ТН-клеток (оба вида

имеют CD4+ рецепторы на своей поверхности): ТН1-клетки акти-

вируют макрофаги, устраняющие патогены с помощью фагоцито-

за, в то время как ТН2-клетки стимулируют созревание В-клеток,

в результате чего образуются В-клетки памяти и плазматические

клетки. Эти плазматические клетки вырабатывают особые цир-

кулирующие антитела, которые связываются с определенным

антигеном. Последний затем уничтожается при фагоцитозе.

У В- и Т-клеток существует три стадии развития: нативные

клетки, активированные и клетки памяти. Во время первого

иммунного ответа нативные клетки сталкиваются с антигеном

впервые и некоторые из них начинают размножаться и акти-

вироваться, в то время как другие становятся клетками памяти.

Клетки памяти не борются с возникшей инфекцией, они цирку-

лируют в организме по кровеносным и лимфатическим сосудам,

чтобы через какое-то время быстро отреагировать при встре-

че с определенным антигеном. Когда они снова сталкиваются

с этим антигеном, они быстро становятся активированными

клетками. Этот повторный иммунный ответ значительно бы-

стрее и эффективнее первого, в результате чего организм лучше

реагирует на последующее заражение тем же самым патогеном.

TC (CD8+)

Антиген

B

Плазмоцит

Антитела

(IgM, IgG, IgA)

АПК

IL-1

IL-4

IL-5

IL-10

Фагоцитоз Защита slgA

Клеточный иммунитет Гуморальный иммунитет

Цитотоксичность

IL-8

IL-2

IFN-γ

IL-2

IFN-γ

IL-12

TH0

TH1 (CD4+) TH2 (CD4+)

IL-6

Макрофаг

В-клетка

памяти

Рис. 4 Специфический

иммунный ответ.

АПК = антигенпрезенти-

рующая клетка;

TC = T-цитотоксическая

клетка;

TH = T-хелпер;

В = В-клетка;

IL = интерлейкин;

IFN = интерферон;

Ig = иммуноглобулин

13

2.4 Иммунитет слизистой оболочки

Поверхность слизистой оболочки, например мочевыводящих

путей, является прекрасной средой для роста бактерий, так как

она теплая и влажная. Слизистая оболочка также один из пер-

вых барьеров между патогенами и организмом. Однако анти-

тела, которые эффективно борются с инфекционными агента-

ми в крови и тканевых жидкостях (в основном IgG), не очень

эффективны на поверхности слизистой оболочки. К счастью,

плазмоциты также могут вырабатывать IgА, которые переме-

щаются через мембраны слизистой оболочки и выходят на ее

поверхность. Когда IgА транспортируется через слизистую,

параллельно выделяется клеточный секрет и образуется sIgА,

устойчивый к разрушению секретом слизистой. Это вещество

предупреждает абсорбцию бактерий через эпителиальный ба-

рьер, не позволяя им прилипать к поверхности эпителия.

«На ту часть иммунной системы, которая проду-

цирует примерно 70% всех антител организма,

практически не обращали никакого внимания,

потому что ничего не было известно о том, как

она работает. Это слизистая оболочка» (Service,

1994).

Считалось, что назначаемые перорально большие пептиды

плохо абсорбируются и распадаются в ЖКТ. Однако в кишеч-

нике есть лимфоидная ткань, через которую могут проникать

крупные молекулы (Grass и Sweetana, 1988). Эти участки, назы-

ваемые Пейеровыми бляшками, составляют более 25% поверх-

ности ЖКТ и являются прекрасным местом для непосредствен-

ной абсорбции антигенов (Owen и Ermak, 1990). Поэтому они

являются точкой приложения при лечении пероральными им-

муностимуляторами.

Пейеровы бляшки в лимфоидной ткани кишечника (GALT)

были описаны Besredska (1927) и Tomasi и Bienenstock (1968).

Они способны вырабатывать локальный иммунный ответ и про-

изводить определенные антитела для перорально назначаемых

антигенов. Эпителий Пейеровых бляшек содержит микросклад-

чатые клетки (М-клетки) (рис. 5). М-клетки распознают иммуно-

активные вещества и вводят их в контакт с первыми клеточны-

ми элементами иммунной системы, а именно АПК, Т-клетками

и В-клетками. В результате вырабатываются секреторные анти-

тела, в частности sIgA, некоторые из которых возвращаются

в эпителий и выделяются в просвет кишки. Однако sIgA также

выделяются мембранами слизистой оболочки урогениталь-

ного, желудочно-кишечного и дыхательного трактов, а также

слюнными и слезными железами. Поэтому в результате местной

14

иммунизации в слизистой ЖКТ антитела к определенному анти-

гену (антиген-специфичные антитела) могут появиться в тканях

слизистой всего организма.

2.5 Иммунитет в результате лечения и профилак-

тики (Уро-Ваксом)

Уро-Ваксом является пероральным иммуностимулирующим пре-

паратом, который активирует механизм иммунной защиты орга-

низма через слизистую оболочку основных систем (MALT, GALT

и UALT) и поддерживает активность этих механизмов на высо-

ком уровне. Сюда входит гуморальный и клеточный иммунный

ответ, в результате чего укрепляется естественная защита орга-

низма от инфекций НМП, вызванных различными микроорга-

низмами, в том числе Е. coli. Более того, Уро-Ваксом стимулиру-

ет выделение специфичного иммуноглобулина к тем штаммам

Е. coli, которые используются при производстве препарата. Уро-

Ваксом сокращает число рецидивирующих инфекций НМП,

а также уменьшает количество и выраженность сопутствующих

симптомов. Препарат, кроме того, сокращает необходимость

применения антибиотиков. В целом он обеспечивает профи-

лактику рецидивирующих инфекций НМП и в сочетании с ан-

тибиотиками является основной терапией для избавления от

острых симптомов инфекций НМП.

B

Ag

в просвете

кишечника

M-клетка

slgA

в просвете

кишечника

Эпителий

Пейерова бляшка

Лимфати-

ческий узел

Грудной

проток

Плазмоцит

Слизистая

оболочка

TH1

TH2

}

}

}

B IgA

}

АПК

Ag

slgA

на поверхности

уротелия (а также

в слюне, слезах и т.д.)

Рис. 5 Местный иммун-

ный ответ на слизистой

оболочке. Ag = антиген;

АПК = антигенпрезенти-

рующая клетка;

Ig = иммуноглобулин;

sIgA = секреторный

иммуноглобулин А;

ТН = Т-хелпер;

В = В-клетка; М-клетка =

микроскладчатая клетка

15

«До недавнего времени уделялось мало внимания

улучшению естественного иммунитета слизи-

стых оболочек. Сейчас ситуация изменилась»

(ВОЗ, 1993).

«Недавние наблюдения показали, что активация

иммунного ответа слизистых оболочек эффек-

тивна как для профилактики инфекций на по-

верхности слизистой, так и для запуска иммун-

ного ответа всего организма» (Staats и соавторы,

1994).

16

3. Имму ностимул ятор

Уро-Ваксом

Для того, чтобы понять, каким образом Уро-Ваксом стимулиру-

ет иммунную систему, был проведен ряд исследований. Эти ис-

следования проводились in vitro на клеточных линиях и in vivo

на животных и здоровых добровольцах.

3.1 Принцип действия in vitro

Было отмечено, что Уро-Ваксом вызывает выраженную дозоза-

висимую пролиферацию лимфоцитов, полученных из селезенок

мышей (Pham и соавторы, 1990). Также наблюдалось усиление

окислительного метаболизма в макрофагах, выделенных из

костного мозга, что установлено с помощью мониторирования

активности гексозно-монофосфатного шунта (ГМШ) (рис. 6).

Кроме того, за счет стимуляции форболмиристатацетата Уро-

Ваксом усиливает образование активных кислородных радика-

лов, таких как супероксидный анион (О2

–) и перекись водорода

(Н2О2) (рис. 7). Эта реакция, известная как «респираторный

взрыв», провоцирует появление токсичных свободных радика-

лов, которые вызывают деструкцию внедрившихся патогенов.

Рис. 6 Стимуляция

активности ГМШ

при применении

Уро-Ваксома.

Активность ГМШ

определялась путем

подсчета радиоактивно

меченных атомов 14СО2

С разрешения Pham

и соавторов (1990)

0

2

4

6

8

1

3

5

7

0 10 30 100 300 1000 3000 10 000

- (/)

  14CO2 (cpm x 10-3 )

l

l

l

l

l

l

l

l

17

В последующей работе изучалось уничтожение внутриклеточ-

ного паразита Leishmania enriettii макрофагами, выделенными

у двух различных линий мышей и подвергнутыми воздействию

Уро-Ваксома и/или IFN-γ (Pham и соавторы, 1990). Изолиро-

ванная обработка только Уро-Ваксомом или IFN-γ не приводи-

ла к стимуляции бактерицидной активности макрофагов, в то

время как одновременное применение Уро-Ваксома и IFN-γ со-

провождалось внутриклеточной деструкцией микроорганизмов

в течение суток в макрофагах обеих линий мышей (рис. 8).

«Эти работы показывают, что Уро-Ваксом мо-

жет стимулировать метаболическую и функцио-

нальную активность лимфоцитов и макрофагов,

что является важным для защиты организма»

(Pham и соавторы, 1990).

Также изучалось воздействие Уро-Ваксома на цитотоксич-

ность перитонеальных макрофагов у мышей против бактери-

альных агентов (Staphylococcus aureus) и грибов (Candida albicans)

(Hockertz, 1990). Отмечено, что Уро-Ваксом активизирует ма-

крофаги для уничтожения бактерий в дозозависимом режиме

(рис. 9). Похожие результаты были получены и в отношении

С. аlbicans. Также изучалось действие Уро-Ваксома на выработку

различных цитокинов перитонеальными макрофагами мышей.

Было обнаружено, что выработка IL-6 и TNF увеличивалась в за-

висимости от дозы препарата, хотя секреция IL-1 при этом не

стимулировалась.

0

0.1

0.2

0.3

0 30 60 90 120

 ()

l

-



l l

l

l

l

l

l l

0

0

30 60 90 120

 ()

-



l l

l

l

l

l

l l

l

l

l l

l l l

50

100

150

  22

l

  2 – ( E550-492 )

Рис. 7 Высвобождение

макрофагами О2

(слева)

и Н2О2 (справа) при при-

менении Уро-Ваксома

в течение времени

С разрешения Pham

и соавторов (1990)

18

0

20

40

60

80

100

 (%)

100 0 10 100

0 1 1 1

C3H/HeJ-

C57BL/6-

IFN-γ (/)

Уро-Ваксом (/)

Уро-Ваксом активизирует макрофаги, повышая

их способность к уничтожению бактерий и гри-

бов (Hockertz, 1990).

Также изучалось воздействие Уро-Ваксома на выработку цито-

кинов в мононуклеарных клетках периферической крови че-

ловека (Wybran и соавторы, 1989). Результаты показали, что

Уро-Ваксом достоверно усиливает продукцию IL-1, но только

в определенных концентрациях и только в присутствии липо-

полисахарида (LPS) – митогена B-клеток, который индуцирует

IL-1. Выработка IL-2, TNF-α и IFN-γ также изучалась при наличии

и отсутствии митогена Т-клеток, фитогемагглютинина (PHA).

0

10

20

30

40

50

  (%)

Уро-Ваксом (мг/мл)





1 10 100 IFN/LPS

Рис. 8 Деструкция

внутриклеточного

паразита Leishmania

enriettii макрофагами, под-

вергнутыми воздействию

Уро-Ваксома

и/или IFN-γ

С разрешения Pham

и соавторов (1990)

Рис. 9 Цитотоксичность

перитонеальных

макрофагов против

S. aureus после обработки

Уро-Ваксомом. Спонтан-

ный лизис и стандартная

активация показаны

для сравнения

С разрешения Hockertz

и соавторов (1990)

19

Как показано в таблице 1, Уро-Ваксом существенно повыша-

ет продукцию TNF-α и IL-2 независимо от РНА, но IFN-γ выра-

батывался только при наличии фитогемагглютинина. Более

того, Уро-Ваксом повышает активность естественных клеток-

киллеров примерно на 40%.

Уро-Ваксом повышает активность естественных

клеток-киллеров и выработку цитокинов (Wybran

и соавторы, 1989).

При назначении Уро-Ваксома также повышается в зависимости

от дозы проникновение 3H-тимидина в спленоциты у мышей

и в лимфоциты периферической крови у человека (рис. 10)

(Sedelmeier и Bessler, 1995).

Наконец, воздействие Уро-Ваксома на метаболическую актив-

ность изучалось по уровню активности митохондриальной де-

гидрогеназы в клеточном ряду макрофагов J774-1 (Bottex и со-

авторы, 1998). В этом исследовании Уро-Ваксом ингибировал

метаболическую активность данного клеточного ряда. Более

того, проникновение 3H-тимидина в клетки данного клеточ-

ного ряда существенно ингибировалось при воздействии Уро-

Ваксома. При условиях, созданных в этом исследовании, было

обнаружено, что Уро-Ваксом стимулировал секрецию IL-1 с мак-

симальным эффектом, наблюдаемым при дозировке 2,4 мг/мл

(рис. 11).

В исследовании, проведенном Bottex и соавторами

(1988), Уро-Ваксом ингибирует метаболическую

активность и стимулирует секрецию IL-1.

Таблица 1

Выработка цитокинов

IL-2, TNF-α и IFN-γ

при наличии или от-

сутствии PHA (1 мг/мл)

и при различных кон-

центрациях Уро-Ваксома

(Wybran и соавторы, 1989)

IL-2 TNF-α IFN-γ

PHA Нет Да Нет Да Нет Да

Уро-Ваксом (0 мг/мл) 0 ± 0 9.2 ± 4.0 0.19 ± 0.16 5.2 ± 1.1 0 ± 0 110 ± 45

Уро-Ваксом (50 мг/мл) 0.71 ± 0.50 15.0 ± 8.51 0.36 ± 0.132 6.4 ± 1.1 0 ± 0 228 ± 139

Уро-Ваксом (100 мг/мл) 0.41 ± 0.122 15.9 ± 8.91 0.41 ± 0.182 8.4 ± 1.83 0 ± 0 318 ± 1602

1 P < 0.01

2 P < 0.05

3 P < 0.02

20

Проникновение 3H-тимидина (cpm x 10-3)

Проникновение 3H-тимидина (cpm x 10-2)

Уро-Ваксом (мг/мл) Уро-Ваксом (мг/мл)

0 68 273 1092 0 136 546 2184

Спленоциты

мыши

Лимфоциты

человека

0

10

20

30

40

70

50

60

0

10

20

30

40

70

50

60

?

?

?

??

???????????????????????????????

???????? ???

?

?

?

??? ??? ??? ??? ??? ???

??????????????????

3.2 Заключение

Результаты исследований in vitro показали, что Уро-Ваксом поло-

жительно влияет на иммунную систему, хотя механизмы этого

воздействия еще до конца не изучены.

yyУро-Ваксом стимулирует пролиферацию лимфоцитов (Pham

и соавторы, 1990).

Рис. 10 Зависимость

от дозы внедрения

3H-тимидина в спленоци-

ты мыши, выращенные

в течение 48 часов при

воздействии Уро-Ваксома

(слева), и лимфоциты

периферической крови

человека, выращенные

в течение 96 часов при

воздействии Уро-Ваксома

(справа)

Репринт Immunopharmacology,

том 29, Sedelmeier EA

и Bessler WG, Biological activity

of bacterial cell-wall components:

immunogenicity of the bacterial

extract OM-89, p. 29-36, Copyright

(1995), с разрешения Elsevier

Science

Рис. 11 Высвобождение

IL-1 клеточным рядом

J774-1 через 24 часа после

обработки LPS или Уро-

Ваксомом по сравнению

с контрольной группой

С разрешения Bottex

и соавторов (1988)

21

yyУро-Ваксом одновременно стимулирует (Pham и соавторы,

1990) и ингибирует (Bottex и соавторы, 1988) метаболиче-

скую активность – в зависимости от клеточного ряда.

yyУро-Ваксом стимулирует выработку цитокинов, TNF-α

(Hockertz, 1990; Wybran и соавторы, 1989), IL-6 (Hockertz,

1990) и IL-2 (Wybran и соавторы, 1989). Однако результаты

по стимуляции IL-1 противоречивы.

yyУро-Ваксом повышает естественную способность организма

к уничтожению внутриклеточных паразитов L. enriettii (Pham

и соавторы, 1990), бактерий S. aureus (Hockertz, 1990) и гри-

бов С. albicans (Hockertz, 1990).

3.3 Механизм действия in vivo

У мышей in vivo изучалось воздействие Уро-Ваксома на выработ-

ку sIgA (Bosch и соавторы, 1988). На 20-й и 25-й дни после вве-

дения Уро-Ваксома уровень sIgA в интестинальном секрете мы-

шей был существенно выше, чем у контрольной группы мышей

(P < 0,05). Более того, через 4 дня после внутрибрюшинного вве-

дения одной дозы Уро-Ваксома число антител к эритроцитам

(SRBC) и клеток лимфатической системы (PFC) существенно

возрастало в зависимости от дозы (P < 0,005).

Введение Уро-Ваксома значительно повышает

уровень sIgA в интестинальном секрете (Bosch

и соавторы, 1988).

Также Bosch и соавторы (1988) изучали способность Уро-

Ваксома защищать организм мышей от последующих инфекций

E. coli и Pseudomonas aeruginosa. В одном исследовании мышам вво-

дили Уро-Ваксом в течение 10 дней. Через неделю интрапери-

тонеально им ввели смертельную дозу E. coli (LD100). Несмотря

на это, 31,5% мышей выжили.

В экспериментах с P. aeruginosa мышам, иммунитет которых по-

давлялся циклофосфамидами, в течение 5 дней вводили Уро-

Ваксом (Bosch и соавторы, 1988). На пятый день им интраназаль-

но ввели P. аeruginosa. У мышей, которые получали Уро-Ваксом

и содержались при нормальной температуре (22 oС) в течение

15-18 часов после введения P. аeruginosa, не наблюдалось преиму-

щества по критерию выживаемости по сравнению с контроль-

ной группой, которая содержалась при той же температуре.

Однако у мышей, которым вводился Уро-Ваксом и которые со-

держались при более низкой температуре (8-12 oС), наблюдался

более высокий уровень защиты от инфекции P. аeruginosa: сред-

ний уровень выживаемости составил 55% по сравнению с 18%

в контрольной группе, содержавшейся при той же температуре –

8-12 oС (P < 0,005).

22

Уро-Ваксом защищает от инфекций, вызванных

E. coli и P. aeruginosa (Bosch и соавторы, 1988).

Защитные свойства Уро-Ваксома также изучались в эксперимен-

тах на животных, иммунитет которых ослаблялся при приме-

нении различных антибиотиков (Bottex и соавторы, 1989) или

микотоксина (Bottex и соавторы, 1990). В первом исследовании

для подавления иммунитета применялись антибиотики: док-

сициклин, рифампицин и хлорамфеникол (Bottex и соавторы,

1989). После этого делалась внутрибрюшинная инъекция эри-

троцитарных клеток (SRBC). Через 4 дня проводилось иссле-

дование на антитела к SRBC (IgM), оцениваемое по количеству

клеток лимфатической системы (PFC) в селезенке. На рис. 12

показано, что при применении антибиотиков уровень PFC

ниже, чем при их отсутствии в контрольной группе. Однако

в группе, получавшей антибиотики и Уро-Ваксом, уровень PFC

был выше во всех случаях.

0

100

300

PFC x 102/

  

200

   



P < 0.05   -

P < 0.001

NS

В следующем эксперименте с использованием микотоксина

(диацетоксисцирпенола) показатель реакции PFC на введение

SRBC был ниже, чем у животных, иммунитет которых не по-

давлялся (рис. 13) (Bottex и соавторы, 1990). Однако в том слу-

чае, когда Уро-Ваксом вводился до того, как давался микоток-

син, уровень реакции PFC повышался до значений, сравнимых

с показателем в контрольной группе.

Рис. 12 Компенсация

с помощью Уро-Ваксома

подавления иммунитета,

вызванного различными

антибиотиками при по-

ловине LD50, оцениваемая

по количеству PFC

у мышей

С разрешения Bottex и соавторов

(1989)

23

0

50

100

150

PFC x 102/





-



-  +

-



P < 0.05

NS

Уро-Ваксом компенсирует подавление иммуните-

та, вызванное применением антибиотиков (Bottex

и соавторы, 1989) и микотоксина (Bottex и соавто-

ры, 1990).

В исследовании на мышах изучалась иммуногенность Уро-Ваксома

при повторном пероральном применении (Sedelmeier и Bessler,

1995). Было обнаружено, что в результате многократных

внутрибрюшинных инъекций Уро-Ваксома вырабатывалась

Уро-Ваксом-специфичная сыворотка, содержащая в основном

IgG– и IgM-антитела. Максимальный уровень антител в сыво-

ротке достигался после шестикратной иммунизации (рис. 14).

На этом рисунке также показано, что действие было дозозави-

симым, но даже самые низкие дозы вызывали отчетливый эф-

фект. В следующем эксперименте было обнаружено, что анти-

тела Уро-Ваксом-специфичной сыворотки, которую получали

после девяти иммунизационных введений 0,05 мг Уро-Ваксома,

связывались с каждым из бактериальных штаммов, использо-

вавшихся для получения Уро-Ваксома. Более того, эти антитела

могли распознавать типичные компоненты стенки бактериаль-

ной клетки, такие как муреинлипопротеин и протеин I (типич-

ные компоненты стенки грамотрицательных бактерий) и муре-

ин (типичный компонент стенки грамотрицательных и грам-

положительных бактерий).

При повторном пероральном применении Уро-Ваксома в экс-

периментах на мышах возникал Уро-Ваксом-специфичный

сывороточный Ig-ответ, который сопровождался повышени-

ем уровней сывороточных IgA и IgG, специфичных против

бактериальных штаммов, а также общей концентрации IgA

Рис. 13 Воздействие

Уро-Ваксома на подавле-

ние иммунитета, вызван-

ное применением диаце-

токсисцирпенола (Bottex

и соавторы, 1990)

24

(Baier и соавторы, 1997). Более того, антитела сыворотки свя-

зывались с бактериальными штаммами E. coli, используемыми

для получения Уро-Ваксома. Антитела сыворотки также распо-

знавали компоненты стенки бактериальной клетки, такие как

мурамилдипептид, протеин I и липопептид. Это исследование

подтверждает и дополняет результаты предыдущего исследова-

ния (Sedelmeier и Bessler, 1995).

0

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

- 5 

- 0.5 

- 0.05 

 

18 39 60 102 242 263 287 305 322

     (  )

      (OD405)

Уро-Ваксом стимулирует продукцию Уро-Ваксом-

специфичной сыворотки после внутрибрюшинно-

го (Sedelmeier и Bessler, 1995) или перорального

(Baier и соавторы, 1997) введения мышам.

Nauck и соавторы (1991) установили, что Уро-Ваксом обла-

дает способностью стимулировать естественную активность

полиморфно-ядерных нейтрофилов (ПМН) к уничтожению

E. coli или S. aureus у кроликов. Полиморфно-ядерные клетки,

полученные у животных, которым вводился Уро-Ваксом, были

значительно более активны, чем клетки животных из контроль-

ной группы (рис. 15). В аналогичных экспериментах, проведен-

ных на мышах, Уро-Ваксом стимулировал элиминацию E. coli из

системного кровотока значительно быстрее, чем это отмеча-

лось в контрольной группе (рис. 16). Полученные данные сви-

детельствуют о том, что Уро-Ваксом повышает функциональную

активность полиморфно-ядерных клеток in vivo и может рассма-

триваться в качестве средства, способствующего увеличению

выживаемости при бактериальных инфекциях.

Рис. 14 Концентрация

Уро-Ваксом-специфичного

Ig после повторного вну-

трибрюшинного введения

Уро-Ваксома. Результаты

эксперимента были полу-

чены после каждой

из 9 инъекций в течение

2-3 недель

Взято из Immunopharmacology,

том 29, Sedelmeier EA и Bessler WG,

Biological activity of bacterial

cell-wall components: immunogenicity

of the bacterial extract

OM-89, p. 29-36, Copyright (1995),

с разрешения Elsevier Science

25

Уро-Ваксом регулирует активность полиморфно-

ядерных нейтрофилов in vivo (Nauck и соавторы,

1991).

3.4 Заключение

Результаты исследований in vivo показали, что:

yyУро-Ваксом повышает уровень sIgA в интестинальном секре-

те (Bosch и соавторы, 1988).

108

107

106

105

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Iog10 Е. coli 01

 ()

 

+ - 

107

106

105

104

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

log

10

S. aureus 502

 ()

 

+ - 

s

108

107

106

105

104

0 20 40 60 80 100 120

log10 E. coli 01/мл крови

Время (минуты)

Контрольная группа

Уро-Ваксом 125 мг/кг

Уро-Ваксом 500 мг/кг

s s

s

s

s

l l

l

l

l l l

l

l

l l

l

l

l

Рис. 15 Воздействие

Уро-Ваксома на актив-

ность ПМН-клеток кро-

ликов in vivo в отношении

бактерий (Е. coli (вверху)

и S. aureus (внизу))

Взято из материалов Nauck

и соавторов, 1991

Рис. 16 Воздействие

Уро-Ваксома на элими-

нацию Е. coli из крови

у мышей

Взято из материалов Nauck

и соавторов, 1991

26

yyУро-Ваксом увеличивает выживаемость мышей, зараженных

E. coli или P. аeruginosa (Bosch и соавторы, 1988).

yyУро-Ваксом стимулирует выработку антител к SRBC клетка-

ми PFCs у здоровых мышей (Bosch и соавторы, 1988) и у тех,

иммунитет которых был ослаблен вследствие приема анти-

биотиков (Bottex и соавторы, 1989) или микотоксина (Bottex

и соавторы, 1990).

yyУро-Ваксом стимулирует продукцию Уро-Ваксом-специфичной

сыворотки после внутрибрюшинного (Sedelmeier и Bessler,

1995) или перорального (Baier и соавторы, 1997) введения

мышам. Антитела этой сыворотки связываются с серотипами

E. coli, используемыми при изготовлении Уро-Ваксома, и распо-

знают различные компоненты клеточной стенки (Sedelmeier

и Bessler, 1995; Baier и соавторы, 1997).

yyУро-Ваксом стимулирует фагоцитарную активность ПМН-

клеток у кроликов (Nauck и соавторы, 1991).

3.5 Динамика абсорбции у животных

Было проведено два исследования с использованием 14С-мечен-

ного экстракта E. сoli (одного из штаммов, использованных при

изготовлении Уро-Ваксома) для определения абсорбции и рас-

пределения по организму (Burckhart и соавторы, 1997; van Dijk и

соавторы, 1997). В исследовании, проведенном Burckhart и соав-

торами (1997), мышам вводились перорально однократная доза

экстракта и его крупные молекулярные частицы (> 30 kD). Круп

ные молекулярные частицы были обнаружены в крови час спустя

после введения либо экстракта целиком, либо молекулярных ча-

стиц, что говорит о том, что экстракт быстро абсорбировался из

ЖКТ в кровь. Однако радиоактивность в крови быстро исчезала,

что указывало на быстрое выведение или поглощение тканями.

Также было установлено число радиоактивно помеченных про-

теинов в Пейеровых бляшках. Было обнаружено статистически

значимое локальное поглощение этими лимфоидными органа-

ми как крупных молекулярных частиц, так и экстракта целиком.

Через сутки после введения концентрация меченых протеинов

в Пейеровых бляшках снизилась более чем на 70%, что указывает

на быстрое перемещение экстракта в периферические ткани.

Динамика абсорбции 14С-маркированного экстракта E. сoli также

изучалась в исследованиях на крысах, которым вводили круп

ные молекулярные частицы экстракта (van Dijk и соавторы,

1997). На рис. 17 показана кривая «концентрация – время»

в крови и плазме после перорального введения. В плазме радио-

активность повышалась быстро при Tmax через 4 часа. Абсорбция

T1/2 составила 0,7 часа, а выведение T1/2 – 33 часа. Концентрация

27

радиоактивности в крови достигла своего максимума через

4-8 часов. Большая часть радиоактивных веществ была выведена

из организма через сутки. Основными путями выведения через

4 суток были кал (51%), выдыхаемый воздух (24%) и моча (4%).

Остальные 13% оставались в организме животных: 8% – в ко-

стях, 4% – в органах/крови и 1% – в ЖКТ. Через 4 суток радио-

активность все еще наблюдалась в тканях, в основном в печени.

40

40

35

30

30

25

20

20

15

10

10

5

0

0 50 60 70 80 90 100

 ()

  /    





3.6 Заключение

В исследованиях на животных изучались абсорбция, распре-

деление и выведение 14С-меченного экстракта E. сoli (одного

из компонентов Уро-Ваксома) и его крупных молекулярных ча-

стиц. Были получены следующие результаты:

yy1 4С-меченный экстракт E. сoli быстро абсорбировался из ЖКТ

в кровь. Он также быстро элиминировался из крови, что

указывает на быстрое выведение или абсорбцию тканями

(Burckhart и соавторы, 1997).

yy1 4С-меченный экстракт E. сoli имел статистически значимую

локальную абсорбцию в Пейеровых бляшках, которые яв-

ляются основной точкой приложения при пероральном ле-

чении иммуностимуляторами. Экстракт также быстро пере-

мещался из Пейеровых бляшек в периферические ткани

(Burckhart и соавторы, 1997).

yy Концентрация в плазме 14С-меченного экстракта E. сoli дости-

гала максимума через 4 часа после введения (van Dijk и соав-

торы, 1997).

yy1 4С-меченный экстракт E. сoli в основном выводится с калом

и выдыхаемым воздухом.

Рис. 17 Радиоактивность

в крови и плазме у самцов

крыс после однократного

перорального

введения крупных

фрагментов 14С-марки-

рованного экстракта

E. сoli

С разрешения van Dijk и соавто-

ров (1997)

28

3.7 Механизм действия после перорального

назначения у человека

Уро-Ваксом в терапевтической дозировке 6 мг/день тестировал-

ся на предмет иммуностимулирующих свойств и переносимость

у 10-ти здоровых взрослых добровольцев в течение 2 недель

(Rosenthal, 1986). Хотя вследствие приема Уро-Ваксома число

T- и В-клеток не изменилось, количество активных T-клеток

статистически значимо увеличилось (P < 0,05). Лимфоциты сти-

мулировались митогенами, и затем тестировалось воздействие

Уро-Ваксома на этот ответ. Уро-Ваксом статистически значимо

повышал стимуляцию лимфоцитов митогенами Т-клеток, кон-

канавалином А и фитогемагглютинином (PHA) (P < 0,05), но

не митогеном T- и В-клеток – митогеном фитолакки (рис. 18).

Более того, Уро-Ваксом не оказал никакого статистически зна-

чимого влияния на уровень IgG, IgM или IgA в сыворотке кро-

ви или на выработку антител или циркулирующих иммунных

комплексов. У всех 10 добровольцев была отмечена хорошая

переносимость препарата и на протяжении всего исследования

данные лабораторных и клинических обследований оставались

практически неизменными.

0

20

40

80

100

120

 

  PHA  



60

 0

 14

 28

*

* *

«У здоровых добровольцев Уро-Ваксом воздей-

ствовал в основном на клеточно-опосредованный

иммунный ответ» (Rosenthal, 1986).

Рис. 18 Тесты стимуля-

ции лимфоцитов митоге-

нами после перорального

назначения Уро-Ваксома.

* P < 0,05

Взято из материалов Rosenthal,

1986, стр. 321, с разрешения

Marcel Dekker Inc., N.Y.

29

3.8 Заключение

У здоровых добровольцев:

yyУро-Ваксом статистически значимо повышает число актив-

ных T-клеток, но не абсолютное число Т- и В-клеток

(Rosenthal, 1986).

yyУро-Ваксом хорошо переносится (Rosenthal, 1986).

30

4. Клинические исследования

препарата Уро-Ваксом

Ряд контролируемых клинических исследований с участием как

взрослых, так и детей подтвердили клиническую значимость им-

мунологических результатов, обсуждаемых в разделе 3, и показали

клиническую эффективность и хорошую переносимость препарата

Уро-Ваксом. К настоящему моменту в пяти двойных слепых и семи

открытых исследованиях Уро-Ваксома приняли участие 1259 че-

ловек. Параметры, по которым чаще всего оценивалась эффектив-

ность препарата, были следующими:

yyСнижение эпизодов ИМП

yyБолее редкое применение антибиотиков

yyБолее редкое возникновение бактериурии (наличие ≥ 105 бак-

терий/мл мочи), лейкоцитурии (лейкоциты в моче) и диз-

урии (дискомфорт или боль при мочеиспускании).

4.1 Клинические исследования с участием

взрослых людей

Всего у взрослых пациентов проведено 10 исследований, в 9 из ко-

торых принимали участие пациенты с острыми симптомами ИМП.

Это острое состояние и последующие эпизоды ИМП лечились также

антибиотиками или другими препаратами при необходимости.

Несколько двойных слепых, плацебо-контролируемых исследова-

ний показали, что Уро-Ваксом обладает защитным воздействием

(Frey и соавторы, 1986; Schulman и соавторы, 1993; Magasi и соавто-

ры, 1994). Все эти исследования имели следующий дизайн: пациенты

с рецидивирующей ИНМП принимали Уро-Ваксом (6 мг/день) или

плацебо в течение 3 месяцев и затем наблюдались еще 3 месяца.

В многоцентровом исследовании приняло участие 64 пациента (Frey

и соавторы, 1986). После лечения Уро-Ваксомом число пациентов

с ИМП (определяемой как ≥ 104 бактерий/мл в этом исследовании)

и повышенным уровнем лейкоцитов в моче статистически значимо

снизилось (n = 32) по сравнению с пациентами, получавшими пла-

цебо (n = 32), через 3 и 6 месяцев (табл. 2). Случаи возникновения

дизурии у пациентов, лечившихся Уро-Ваксомом, также стали реже

(статистически значимо) по сравнению с пациентами, которые по-

лучали плацебо (табл. 2). Сопутствующее лечение антибиотиками

в группе пациентов, которые получали Уро-Ваксом, было стати-

стически значимо более редким по сравнению с группой плацебо

(2,7 ± 5,9 дня и 12,1 ± 16,9 дня; P < 0,01). Только у одного пациента

(1,6%) в группе Уро-Ваксома было зафиксировано одно нежелатель-

ное явление (экзантема в виде кожной сыпи).

31

1 P < 0.01

2 P < 0.05

Параметр Исходно Неделя 3-4 3-й месяц 6-й месяц

Плацебо Уро- Плацебо Уро- Плацебо Уро- Плацебо Уро-

Ваксом Ваксом Ваксом Ваксом

 104 / (%) 100 100 27 25 48 161 39 192

 5  94 91 32 36 38 16 39 122

   (%)

 (%) 84 82 14 15 15 0 24 02

Совместное использование антибиотиков стати-

стически значимо реже у пациентов, получающих

Уро-Ваксом, по сравнению с теми, кто получает

плацебо (Frey и соавторы, 1986).

В следующем исследовании участвовало 160 пациентов, 82 из кото-

рых получали Уро-Ваксом (45,3 ± 2,0 года; 84% – женщины) и 78 – пла-

цебо (45,0 ± 1,8 года; 83% – женщины) (Schulman и соавторы, 1993).

Общее число случаев рецидивирующей бактериурии статистически

значимо снизилось в группе, принимавшей Уро-Ваксом: 31 про-

тив 59 во время лечения (P < 0,001); 27 против 55 в течение 3 меся-

цев наблюдения после лечения (P < 0,001) и 58 против 114 в целом

(P < 0,001). Среднее число случаев возникновения рецидивирую-

щей ИМП в течение всего исследования составило 0,7 в группе

Уро-Ваксома и 1,5 – в группе плацебо. И снова снижение числа слу-

чаев ИМП сопровождалось статистически значимым сокращением

применения антибиотиков, что было более заметно в течение 3 ме-

сяцев наблюдения (рис. 19). Также было зафиксировано сокращение

использования уросептиков (P < 0,05), а анализ использования всех

сопутствующих лекарств показал, что в группе Уро-Ваксома их упо-

требление было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо

(P < 0,0001). После завершения исследования авторы фиксирова-

ли дальнейшее воздействие Уро-Ваксома, основываясь на том, что

пациентов, получавших Уро-Ваксом, больше, чем тех, кто получал

плацебо (85% против 60% соответственно; P < 0,0001). В группе Уро-

Ваксома было зарегистрировано только 2 случая возникновения не-

желательных явлений: головокружение с нарушением четкости зре-

ния (возможно, связанное с исследованием) и образование подкож-

ных узелков (не связанное с исследованием) по сравнению с 11 яв-

лениями в группе плацебо.

Общее число случаев возникновения бактериурии

в течение 6 месяцев исследования статистически

значимо ниже в группе пациентов, принимающих

Уро-Ваксом (58), чем в группе пациентов, получаю-

щих плацебо (114) (P < 0,0001).

Таблица 2 Число паци-

ентов (%) с различными

симптомами и показате-

лями анализа мочи

(Frey и соавторы, 1986)

32

0

1

2

3

4

5 -





4-6



1-3



  

  ( )

NS

P < 0.03

P < 0.002

В исследовании Magasi и соавторов (1994) приняли участие

112 пациентов: 58 получали Уро-Ваксом (83% – женщины) и 54 –

плацебо (87% – женщины). В группе Уро-Ваксома число реци-

дивирующих эпизодов ИМП в течение 6 месяцев исследова-

ния было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо

(13,8% против 79,6%; P < 0,0005). Более того, у большего чис-

ла пациентов (статистически значимого), которых лечили

Уро-Ваксомом, не возникало рецидивирующих эпизодов ин-

фекции на протяжении 6 месяцев исследования (67,2% против

22,2%; P < 0,0005). Число эпизодов возникновения бактериурии,

дизурии и лейкоцитурии было также статистически значимо

ниже в группе Уро-Ваксома на разных стадиях лечения (табл. 3).

Уро-Ваксом хорошо переносился, и не было зафиксировано ни

одного побочного эффекта.

Рис. 19 Применение

антибиотиков в группе

Уро-Ваксома и в группе

плацебо

С разрешения Schulman CC,

Corbusier A, Michiels H и Taenzer

HJ. Пероральная иммуно-

терапия рецидивирующих

ИМП: двойное слепое, плацебо

контролируемое, многоцентро-

вое исследование.

J Urology, 1993; 150: 917-921

Таблица 3 Частота бакте-

риурии (≥ 105 бакте-

рий/мл), дизурии

и лейкоцитурии в начале

исследования, через

3 месяца лечения и в кон-

це исследования (Magasi

и соавторы, 1994)

1 P < 0.0005

2 P < 0.001

3 P < 0.005

НД = нет данных

  3   6 

 -    -    -  

Бактериурия 100 96.5 55.5 10.31 24.1 3.42

Дизурия 90.7 96.5 НД НД 18.5 3.43

Лейкоцитурия 96.7 86.2 НД НД 37.0 15.53

33

Эффективность Уро-Ваксома также оценивалась в 6-месячном

двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном ис-

следовании с участием 64-х парализованных пациентов (67%

мужчин) (Hachen, 1990). В основном это были взрослые люди, но

также были и дети. У всех пациентов были повреждения позво-

ночника, им был поставлен катетер, и, следовательно, они были

более подвержены ИМП, в том числе инфекциям, вызванным не

только E. coli. Всем пациентам назначался Уро-Ваксом или плаце-

бо в течение 3 месяцев, после чего сразу же начиналось альтерна-

тивное лечение также в течение 3 месяцев. На рис. 20 показано,

что в группе Уро-Ваксом/плацебо зафиксировано существенное

снижение бактериурии в течение первого месяца. Этот показа-

тель оставался неизменным в течение последующих 2 месяцев.

Когда лечение Уро-Ваксомом прекратилось, показатель бактери-

урии снизился еще больше, что говорит о продолжающемся воз-

действии Уро-Ваксома даже после прекращения лечения.

00

1

1

2

2

3

3 3

4

4

5

5

6

6

 (  10/)



 ( )

-



 -/

  / -

** * *

*

В группе плацебо/Уро-Ваксом показатель бактериурии вначале

снизился в ответ на терапию антибиотиками, но затем поднялся

до уровня, статистически значимо более высокого, чем в группе

Уро-Ваксома (рис. 20) (Hachen, 1990). Однако после лечения Уро-

Ваксомом показатель бактериурии упал до уровня, наблюдаемого

в группе Уро-Ваксом/плацебо. Большинство грамотрицательных

инфекций были вызваны E. coli, Proteus spp. и Klebsiella spp.; грам-

положительных инфекций – энтерококками и стафилококками.

Количество курсов антибиотикотерапии, назначенных пациен-

Рис. 20 Наличие бактери-

урии у двух групп пациен-

тов в течение 6 месяцев

исследования.

* Р < 0,05, ** Р < 0,01

С разрешения Hachen HJ.

Пероральная иммунотерапия

с участием парализованных

пациентов с хроническими

ИМП: двойное слепое, плацебо

контролируемое исследование.

J Urology, 1990; 143: 759-763

34

там во время исследования, также статистически значимо сни-

зилось у тех, кто получал Уро-Ваксом, по сравнению с теми, кто

получал плацебо в первой половине исследования (P < 0,05).

В целом благоприятный дополнительный эффект Уро-Ваксома

в течение первых 3 месяцев, как и дальнейший эффект, оцени-

вался как статистически значимый (P < 0,05). Оценка лечебного

и общего воздействия на протяжении всего исследования была

в пользу Уро-Ваксома (P < 0,01). В целом Уро-Ваксом хорошо пе-

реносился и нежелательные явления (n = 6) возникали с такой

же частотой, как и при приеме плацебо (n = 5).

В большом открытом многоцентровом исследовании 521 па-

циент (81% женщин), страдающий от рецидивирующей ИМП,

получал в качестве лечения Уро-Ваксом (Tammen и Frey, 1988).

Пациенты 3 месяца принимали Уро-Ваксом, а затем наблюда-

лись в течение еще 3 месяцев. У 451 обследованного пациента

частота рецидивирующей ИМП в течение 6 месяцев исследо-

вания была значительно ниже, чем в течение 6 месяцев до ле-

чения (средний показатель рецидив/пациент – 0,85 по срав-

нению с 3,6; P < 0,001). Более половины пациентов (53%) не

жаловались на повторное возникновение инфекции во время

исследования. Общий показатель бактериурии статистически

значимо (P < 0,001) снизился через 3 недели, 3 месяца и 6 ме-

сяцев по сравнению с первоначальным показателем. Кроме

того, показатели дизурии и поллакиурии (частое мочеиспуска-

ние) были статистически значимо (P < 0,01) ниже на каждой

стадии лечения (рис. 21). Более того, сопутствующее приме-

нение антибиотиков и других препаратов было значитель-

но более редким на всем протяжении исследования (рис. 22).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

6 

3 

3 





  

   (%)

* * *

* * *

Рис. 21 Эпизоды воз-

никновения дизурии

и поллакиурии до,

во время и после лечения

Уро-Ваксомом (Tammen

и Frey, 1988). * P < 0,01

35

Уро-Ваксом хорошо переносился: только 4,4% (23/521) пациен-

тов пожаловались на побочные эффекты: нарушения со сторо-

ны ЖКТ (n = 15), головную боль / головокружение (n = 3), зуд

(n = 3), тошноту (n = 3), эритему (аллергическая кожная реак-

ция) (n = 1) и прекращение роста волос (n = 1). В результате от

участия в исследовании отказалось лишь 0,4% (2/521) пациен-

тов – один из-за нарушений со стороны ЖКТ, а другой – из-за

тошноты и эритемы.

0

500

1000

1500

2000

2500

6 месяцев

3 месяца

Начало исследования

Антибиотики Другие препараты

Дни лечения

Более 50% пациентов, получавших Уро-Ваксом,

не жаловались на рецидивирующие ИМП в тече-

ние 6 месяцев исследования (Tammen и Frey, 1988).

В похожем исследовании, проведенном Ruckdeschel и Altwein

(1992), участвовало 62 женщины. Число возникших рецидивов

до и после 6-месячного исследования показано на рис. 23. Ре-

зультаты исследования ясно говорят о том, что до лечения Уро-

Ваксомом у большинства пациентов возникали рецидивирую-

щие инфекции 2-3 раза в течение 6 месяцев, в то время как во

время исследования это случалось 0-1 раз. Более того, частота

возникновения и выраженность симптомов в период исследова-

ния снизились. И снова Уро-Ваксом хорошо переносился: толь-

ко у пяти пациентов (8%) наблюдались нежелательные явления:

тошнота (n = 2), температура (n = 2) и диарея (n = 1).

Уро-Ваксом снижает частоту и выраженность

симптомов ИМП во время лечения и через 3 меся-

ца после лечения (Ruckdeschel и Altwein, 1992).

Рис. 22 Сопутствующее

применение антибиоти-

ков и других препаратов

в начале исследования,

в конце лечения Уро-

Ваксомом и в конце

исследования (Tammen

и Frey, 1988)

36

0

10

20

30

40

50

Во время / после лечения Уро-Ваксомом

До лечения Уро-Ваксомом

0 1 2 3 4 5 > 5

Число рецидивов ИМП

Пациенты (%)

Благоприятный эффект Уро-Ваксома также наблюдался в более

продолжительном исследовании (Tammen и соавторы, 1990). По-

мимо 3 месяцев лечения Уро-Ваксомом и 3 месяцев наблюдения

после лечения некоторых пациентов еще наблюдали в течение

дополнительных 5 месяцев. Всего Уро-Ваксом получал 61 пациент

(85% женщин) и плацебо – 59 (86% женщин). Среднее число реци-

дивов снизилось с 3,5 в течение 6 месяцев до лечения до 0,82 при

лечении Уро-Ваксомом и до 1,8 при приеме плацебо в течение

6 месяцев исследования. Общее число рецидивов ИМП было

статистически значимо ниже в группе Уро-Ваксома, чем в груп-

пе плацебо: в течение 3 месяцев лечения (38 против 63; P < 0,05),

3 месяцев периода наблюдения (12 против 41; P < 0,01) и за весь

период исследования – в течение 6 месяцев (50 против 104;

P < 0,001). Хотя частота использования антибиотиков и других

препаратов была одинаковой в обеих группах в первые 3 недели

исследования, этот показатель статистически значимо снизил-

ся в группе Уро-Ваксома в течение всего периода исследования

(P < 0,001). Показатели по бактериурии, дизурии и нитратурии

(нитраты в моче) были статистически значимо ниже в группе

Уро-Ваксома, чем в группе плацебо (P < 0,01, P < 0,05 и P < 0,05 со-

ответственно). Эффективность лечения первичной инфекции со-

ставила 95% среди тех пациентов, которых лечили Уро-Ваксомом

и антибиотиками, по сравнению с 72,9% тех, кто получал плацебо

и антибиотики. Длительный положительный эффект от лечения

наблюдался в течение 6 месяцев у 95,1% пациентов, принимав-

ших Уро-Ваксом, по сравнению с 60,3% тех, кто принимал пла-

цебо. Разница между двумя группами в оценке лечебного и даль-

нейшего воздействия была статистически значимой (P < 0,001).

Рис. 23 Возникновение

рецидивов ИМП в пери-

од 6 месяцев до лечения

и в период 6 месяцев

исследования (3 месяца

Уро-Ваксом и 3 месяца –

период наблюдения)

С разрешения Ruckdeschel

и Altwein (1992)

37

Возможные побочные эффекты были зафиксированы у 4 пациен-

тов (5,4%), принимавших Уро-Ваксом: зуд, диарея, головная боль

с «приливами» и аллергическая реакция (в результате произошел

отказ от участия в исследовании). В течение следующих 5 месяцев

наблюдения (n = 57) рецидивы возникали только у 10 из 27 чело-

век (37%) в группе Уро-Ваксома по сравнению с 20 из 30 (67%)

в группе плацебо (P < 0,05), что говорит о том, что профилакти-

ческий эффект Уро-Ваксома длится более 3 месяцев после прекра-

щения лечения.

Положительный профилактический эффект Уро-

Ваксома очевиден даже через 8 месяцев после пре-

кращения лечения (Tammen и соавторы, 1990).

В нескольких исследованиях оценивалось воздействие Уро-

Ваксома при использовании в режиме иммуноактивной про-

филактики. В открытом исследовании Schneider (1990) изучал

воздействие Уро-Ваксома у 116 пациенток (средний возраст

35,6 года) с неосложненным циститом. Примерно 25% этих па-

циенток были отобраны к участию в исследовании в период,

когда у них не было инфекции. Через 3 месяца лечения Уро-

Ваксомом и через 3 месяца после периода наблюдения они по-

лучали профилактический курс Уро-Ваксома на протяжении

первых 10 дней каждого месяца в течение полугода. Средний

показатель частоты ИМП упал с 3,4 в период до начала исследо-

вания до 1,2 в период исследования. И только некоторые паци-

ентки отмечали возникновение нежелательных явлений: незна-

чительные проблемы со стороны ЖКТ или тошноту.

Во втором исследовании также изучалось воздействие Уро-

Ваксома при использовании в режиме иммуноактивной про-

филактики у пациентов с ИМП (Rugendorff, 1992). В этом от-

крытом исследовании 89 пациенток (средний возраст 37,5 года)

получали Уро-Ваксом в течение 3 месяцев и наблюдались после

лечения на протяжении полугода. Этот период наблюдения был

увеличен на дополнительные 6 и 18 месяцев у 77 и 14 пациен-

ток соответственно. 18 пациенток получали профилактический

курс Уро-Ваксома через 3 месяца после прекращения первич-

ного курса лечения. Они получали препарат в течение первых

10 дней каждого месяца 3 месяца подряд. На рис. 24 показано,

что частота рецидива ИМП (n = 15) снизилась с отметки на

момент начала исследования, затем оставалась неизменной до

его окончания. У пациенток с ИНМП (n = 74), которые не при-

нимали Уро-Ваксом в режиме иммуноактивной профилактики

(n = 56), показатель рецидивов был ниже на протяжении 0-12 ме-

сяцев по сравнению с началом исследования и затем посте-

пенно увеличивался с 13-го по 24-й месяц, но тем не менее был

38

ниже, чем этот же показатель до лечения. Однако у пациенток

с ИНМП, которые принимали Уро-Ваксом в режиме иммуно-

активной профилактики (n = 18), число рецидивов оставалось

более низким на протяжении всего периода исследования. Про-

филактический курс назначался с 7-го месяца, и разница в по-

казателях частоты рецидивов между пациентками с ИНМП, ко-

торые получали профилактический курс Уро-Ваксома, и теми,

кто его не принимал, была статистически значимой (P < 0,01).

Та же самая ситуация в отношении частоты возникновения ре-

цидивов наблюдалась по показателю бактериурии и показателю

применения антибиотиков. E. coli была самым распространен-

ным возбудителем инфекций как нижних, так и верхних моче-

выводящих путей (рис. 25). Только у 2% (2/89) пациентов отме-

чались незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ.

Курс иммуноактивной профилактики с исполь-

зованием Уро-Ваксома (первые 10 дней каждого

месяца через 3 месяца после 3-месячного курса ле-

чения) продлевает профилактическое действие

Уро-Ваксома (Rugendorff, 1992).

Рис. 24 Частота возник-

новения рецидивирую-

щих инфекций верхних

и нижних мочевыводя-

щих путей в течение

6 месяцев до лечения

Уро-Ваксомом и в течение

2 лет периода наблюде-

ния (Rugendorff, 1992)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

      ,

        

 - (n = 18)

      ,

           -

(n = 56)

      (n = 15)

19-24



13-18



7-12



0-6



6 

 

 -

C   

P < 0.01

39

В одном из исследований (Popa и соавторы, 1996) оценивалась

эффективность Уро-Ваксома (лечение в течение 3 месяцев плюс

профилактический курс) у женщин в постменопаузальном пери-

оде (средний возраст 66,3 года). Это исследование проводилось

с целью определения эффективности и безопасности применения

Уро-Ваксома у пожилых пациенток, которые чаще подвержены

ИМП. Все пациентки (n = 58) этого открытого исследования по-

лучали 3-месячный курс лечения Уро-Ваксомом, затем 3-месячный

интервал без использования препарата, и затем на протяжении

3 месяцев они проходили профилактический курс Уро-Ваксома:

в течение 10 дней подряд каждого месяца. Показатель часто-

ты рецидива ИМП у 55-ти обследованных пациенток снизился

с 3,4 ± 1,14 за 6 месяцев до лечения до уровня 1,8 ± 1,59 во вре-

мя 9-месячного исследования. Таким образом, частота рециди-

ва ИМП снизилась в среднем на 67%. Только у одной пациент-

ки наблюдалось нежелательное явление, а именно диспепсия

и тошнота.

Уро-Ваксом является высокоэффективным и без-

опасным препаратом для лечения ИМП у женщин

в период постменопаузы (Popa и соавторы, 1996).

4.2 Заключение

Клинические исследования с участием взрослых людей показа-

ли, что:

yyУро-Ваксом сокращает частоту возникновения рецидивирую-

щих ИМП по сравнению с плацебо (Hachen, 1990; Frey и со-

Рис. 25 Спектр возбуди-

телей инфекций нижних

и верхних мочевыводя-

щих путей (Rugendorff,

1992)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

E. coli

Proteus spp.

Enterococcus

faecalis

Enterobacter spp.

Staphylococcus

saprophyticus

P. aeruginosa

Klebsiella

pneumoniae

Serratia

marcescens

S. aureus

  

  (n = 74)

  

  (n = 15)

40

авторы, 1986; Schulman и соавторы, 1993; Magasi и соавторы,

1994; Tammen и соавторы, 1990) или по сравнению с показа-

телями до лечения (Rugendorff, 1992; Schneider, 1990; Popa и

соавторы, 1996; Tammen и Frey, 1988; Ruckdeschel и Altwein,

1992).

yyУро-Ваксом также снижает частоту возникновения бактери-

урии (Hachen, 1990; Frey и соавторы, 1986; Tammen и Frey,

1988; Schulman и соавторы, 1993; Magasi и соавторы, 1994;

Tammen и соавторы, 1990; Rugendorff, 1992), дизурии (Popa

и соавторы, 1996; Frey и соавторы, 1986; Tammen и Frey, 1988;

Magasi и соавторы, 1994; Tammen и соавторы, 1990) и лейко-

цитурии (Frey и соавторы, 1986; Schulman и соавторы, 1993;

Magasi и соавторы, 1994).

yyУро-Ваксом снижает необходимость использования антибио-

тиков по сравнению с плацебо (Hachen, 1990; Frey и соавторы,

1986; Schulman и соавторы, 1993; Tammen и соавторы, 1990)

или по сравнению с показателями до лечения (Rugendorff,

1992; Schneider, 1990; Tammen и Frey, 1988).

yyПрофилактическое воздействие Уро-Ваксома длится по мень-

шей мере 3 месяца после лечения (Hachen, 1990; Frey и соав-

торы, 1986; Schulman и соавторы, 1993; Magasi и соавторы,

1994; Tammen и соавторы, 1990; Rugendorff, 1992; Schneider,

1990; Popa и соавторы, 1996; Tammen и Frey, 1988; Ruckdeschel

и Altwein, 1992). В исследованиях с продленным периодом на-

блюдения положительный эффект Уро-Ваксома наблюдался

через 8-12 месяцев (Tammen и соавторы, 1990; Rugendorff,

1992) после прекращения лечения.

yyУро-Ваксом очень хорошо переносится, а случаи возникно-

вения побочных эффектов достаточно редки (Hachen, 1990;

Frey и соавторы, 1986; Schulman и соавторы, 1993; Magasi и

соавторы, 1994; Tammen и соавторы, 1990; Rugendorff, 1992;

Schneider, 1990; Popa и соавторы, 1996; Tammen и Frey, 1988;

Ruckdeschel и Altwein, 1992).

4.3 Клинические исследования с участием детей

С участием детей были проведены два исследования, в которых

оценивалась эффективность Уро-Ваксома. В рандомизирован-

ном, проспективном, контролируемом, открытом, пилотном

исследовании сравнивалась эффективность и переносимость

длительной иммунотерапии Уро-Ваксомом с длительной тера-

пией нитрофураном (Lettgen, 1996). Всего в исследовании, ко-

торое состояло из 3 этапов по 6 месяцев, участвовало 40 девочек

от 2 до 10 лет (средний возраст 6,5 года) с рецидивирующими

ИМП. На первом этапе все пациентки принимали нитрофуран

41

(1 мг/кг/день); на втором – 22 принимали Уро-Ваксом (6 мг/

день), в то время как остальные 18 продолжали лечение нитро-

фураном. На третьем этапе лечение никому не проводилось.

В течение 6 месяцев до лечения каждый ребенок жаловался

в среднем на 2 эпизода возникновения ИМП (в обеих груп-

пах). На первом этапе (при приеме нитрофурана) этот пока-

затель снизился до примерно 0,05 в обеих группах; на втором

этапе (при приеме нитрофурана или Уро-Ваксома) он поднял-

ся примерно к отметке 0,2 в обеих группах; и на третьем эта-

пе (отсутствие лечения) показатели оставались статистически

значимо сниженными по сравнению с показателями на момент

начала исследования (0,24 в группе, принимавшей нитрофуран,

P < 0,0003; 0,14 в группе, принимавшей Уро-Ваксом, P < 0,0001).

Следовательно, Уро-Ваксом был таким же эффективным, как

и нитрофуран, в отношении профилактики рецидивирую-

щих ИМП. Основными патогенами, определяемыми во время

проведения исследования, были E. coli, P. аeruginosa, P. vulgaris,

P. mirabilis, Enterobacter spp. и Klebsiella spp. Никаких относящихся

к лечению нежелательных явлений не было зарегистрировано

со стороны пациенток и исследователя.

Длительное лечение Уро-Ваксомом так же эффек-

тивно, как и лечение антибиотиками (нитрофу-

раном) (Lettgen, 1996).

Следующее открытое исследование было проведено с уча-

стием 38 детей с рецидивирующими ИМП в возрасте 3-12 лет

(Czerwionka-Szaflarska и Pawlowska, 1996). Три месяца 25 детей

получали Уро-Ваксом и антибиотик, а 13 – только антибио-

тик. До лечения средний уровень sIgA в моче был ниже нормы

(0,5 мг/л): 0,20 мг/л в группе Уро-Ваксома и 0,263 мг/л – в кон-

трольной группе. Через три месяца после лечения уровень sIgA

в контрольной группе не изменился (0,273 мг/л), а в группе

Уро-Ваксома он статистически значимо повысился (0,330 мг/л;

P < 0,02). Кроме того, частота возникновения бактериурии

в обеих группах была одинаковой во время лечения, но к концу

третьего месяца, когда лечение было завершено, зафиксирова-

но, что лечение Уро-Ваксомом и антибиотиком было более эф-

фективным, чем лечение только антибиотиком (рис. 26).

42

4.4 Заключение

Хотя у детей ИМП встречаются реже, лечение Уро-Ваксомом

имеет положительные результаты:

yyУро-Ваксом такой же эффективный и безопасный, как и ни-

трофуран (Lettgen, 1996).

yyУро-Ваксом в сочетании с антибиотиками более эффекти-

вен, чем монотерапия антибиотиками (Czerwionka-Szaflarska

и Pawlowska, 1996).

Рис. 26 Частота возникно-

вения бактериурии до ле-

чения, во время лечения

и через 3 месяца после

лечения Уро-Ваксомом

и антибиотиком по от-

ношению к лечению

только антибиотиком

(Czerwionka-Szaflarska

и Pawlowska, 1996)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

- + 



3  



 

 

 

(2-3 )

 

  

   (%)

43

5. Уро-Ваксом в кл инической

практике

Уро-Ваксом является иммуностимулирующим препаратом, ко-

торый воздействует на гуморальный и клеточный иммунный

ответ, что повышает естественную защиту организма против

ИНМП. Эти инфекции вызывают большую обеспокоенность

у врачей, так как причиняют сильнейший дискомфорт пациен-

там и являются причиной больших расходов на лечение. Лече-

ние Уро-Ваксомом в сочетании с обычной терапией антибио-

тиками снижает частоту возникновения и выраженность ИМП,

что улучшает качество жизни пациентов. Уро-Ваксом эффекти-

вен при лечении детей, взрослых и пожилых людей. Для жен-

щин он является приоритетным. Женщины составляют 80-90%

пациентов с ИМП, и есть мнение, что 10-20% взрослых женщин

сталкиваются с ИМП на протяжении своей жизни. После перво-

го эпизода ИМП более 30% женщин сталкиваются с повторным

возникновением инфекции в последующие 6-12 месяцев.

5.1 Когда назначать Уро-Ваксом?

Уро-Ваксом рекомендован в качестве дополнительного лечения

к обычной антимикробной терапии острых ИМП. Этот препа-

рат также может использоваться в качестве иммунотерапии для

профилактики рецидивирующих ИНМП у пациентов с повтор-

ным возникновением инфекций.

5.2 Дозировка и назначение

Уро-Ваксом назначается перорально, один раз в день, натощак.

В каждой капсуле содержится лиофилизированный бактериаль-

ный экстракт 18-ти различных штаммов E. coli (6 мг). Взрослым

и детям назначается одинаковая доза.

Лечение острой формы заболевания

Одна капсула препарата принимается ежедневно натощак, до ис-

чезновения симптомов, в течение 10 дней подряд. При острой

форме заболевания Уро-Ваксом назначается параллельно с ан-

тибиотиками.

Лечение и/или профилактика

Одна капсула принимается ежедневно натощак, в течение 3 ме-

сяцев.

44

5.3 Описание

Капсулы Уро-Ваксома содержатся в упаковках по 30 штук.

5.4 Переносимость и безопасность

Уро-Ваксом в целом хорошо переносится взрослыми и детьми.

Появление нежелательных явлений в одном крупном исследо-

вании показано в таблице 4 (Tammen и Frey, 1988). Наиболее

распространенными нежелательными явлениями были на-

рушения со стороны ЖКТ, такие как диарея, тошнота и боль

в животе. К другим побочным эффектам относились головная

боль / головокружение и зуд. Только два пациента прекратили

участвовать в исследовании по причине возникновения побоч-

ных эффектов: один – из-за проблем с ЖКТ и один – из-за тош-

ноты и эритемы. Рекомендуется прерывать лечение, если у па-

циентов имеется аллергическая реакция.

Побочные эффекты

Число зарегистрированных

явлений

%

Нарушения со стороны ЖКТ 15 1 2.9

Головная боль / головокружение 3 0.6

Зуд 3 0.6

Тошнота и эритема 1 1 0.2

Нарушение роста волос 1 0.2

Всего 23 4.4

1 Один пациент с нарушениями со стороны ЖКТ и один с тошнотой и эритемой

прекратили участвовать в исследовании из-за этих нежелательных явлений

5.5 Ограничения по применению

Ни о какой несовместимости с другими лекарствами не сооб-

щалось, однако не рекомендуется назначать Уро-Ваксом паци-

ентам, гиперчувствительным к его компонентам. Безопасность

и эффективность Уро-Ваксома не устанавливалась в отношении

детей в возрасте до 4 лет.

5.6 Передозировка

Ни об одном случае передозировки Уро-Ваксома не сообщалось.

Свойства Уро-Ваксома и результаты исследований на токсич-

ность, проведенных на животных, указывают на невозможность

достижения уровня, необходимого для передозировки.

Таблица 4 Побочные

эффекты, отмеченные

при приеме Уро-Ваксома

в крупном клиническом

исследовании с участием

взрослых пациентов

(n = 521) (Tammen и Frey,

1988)

45

6. Инструк ция по применению

Состав

Активное вещество

Одна капсула содержит: 6 мг лиофилизированных бактериаль-

ных лизатов E. coli.

Вспомогательные компоненты

Крахмал прежелатинизированный, стеарат магния, пропилгал-

лат (Е 310), глутамат натрия, маннитол, желатин, оксид железа,

диоксид титана.

Свойства/воздействие

Иммуностимулирующий агент.

У животных

Сообщалось о профилактическом воздействии против инфек-

ций, занесенных экспериментальным путем, о стимуляции ма-

крофагов, В-клеток и иммунных клеток в Пейеровых бляшках,

а также о повышении уровня sIgA в интестинальном секрете.

У человека

Уро-Ваксом стимулирует Т-клетки, повышает выработку эндо-

генного интерферона и уровень sIgA в моче.

Доклинические данные по безопасности

В ходе обширных исследований на токсичность не выявлено

никакого токсического эффекта.

Фармакокинетика

Не имеется никакой экспериментальной модели.

Показания и применение

Иммунотерапия.

Профилактика рецидивирующих ИНМП.

Дополнительное лечение острых форм ИМП.

Дозировка и назначение

Профилактика и/или лечение

Одна капсула ежедневно натощак в течение 3 месяцев.

46

Лечение в остром периоде заболевания

Одна капсула ежедневно натощак в течение 10 дней подряд как

дополнительное лечение к антимикробной терапии, до исчез-

новения симптомов.

Ограничения по применению

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам Уро-Ваксома.

Предостережения

Эффективность и безопасность Уро-Ваксома не установлена

в отношении детей в возрасте до 4 лет.

Влияние на способность управлять транспортным

средтвом и техникой

Уро-Ваксом безопасен и вряд ли способен вызывать седативный

эффект.

Беременность и период лактации

Исследования по репродуктивности у животных не выявили ни-

какого риска для плода, однако контролируемые исследования

с участием беременных женщин не проводились. Что касается

лактации, то никаких специальных исследований не проводи-

лось и никакой информации по этому поводу не имеется.

Побочные эффекты

Уровень всех нежелательных явлений в целом в клинических

исследованиях составляет примерно 4%. Наиболее распростра-

ненные жалобы: нарушения со стороны ЖКТ (диарея, тошнота,

боли в животе), кожные реакции (зуд, экзантема) и недомогания

общего характера (незначительное повышение температуры

тела). В случаях кожных реакций или повышения температуры

лечение необходимо прервать, так как эти реакции организма

могут быть аллергическими.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Не известно.

Передозировка

Ни об одном случае передозировки препарата не известно. Исхо-

дя из свойств Уро-Ваксома и результатов тестов на токсичность

на животных, невозможно достичь уровня передозировки.

47

Особые замечания

Несовместимость

Не известно.

Срок годности

При условии хранения в оригинальной упаковке Уро-Ваксом мо-

жет храниться 5 лет.

Условия хранения

Препарат должен храниться при температуре 15-25 оС, не ис-

пользоваться по истечении срока годности, напечатанного

на упаковке с отметкой «EXP».

Инструкция по применению

Никаких специальных инструкций.

Форма выпуска

Упаковки, содержащие 3 блистера (алюминиевая/PVDC, PVC/

PVDC-фольга) по 10 капсул, т.е. упаковки по 30 капсул.

48

7. ЛИТЕРАТ УРА

Baier W, Sedelmeier EA, Bessler WG. Studies on the immunogenicity of

an Escherichia coli extract after oral application in mice. Arzneim Forsch

Drug Res 1997; 47: 980–985.

Besredska A. Local immunization. Baltimore: Williams and Wilkins, 1927.

Bosch A, Benedi VJ, Pares R, Jofre J. Enhancement of the humoral

immune response and resistance to bacterial infection in mice by

the oral administration of a bacterial immunomodulator (OM-89).

Immunopharm Immunotoxic 1988; 10: 333–343.

Bottex C, Boyer G, Fontanges R. Efficacy of an immunomodulator in

compensating antibiotic-induced immunosuppression. Int J Immunopath

Pharmacol 1989; 2: 41–48.

Bottex C, Cristau B, Corazza JL, Mougin B, Fontanges R. Effects of two

bacterial extracts, OM-89 and Broncho-Vaxom, on IL-1 release and

metabolic activity of a murine macrophage cell-line. Int J Immunotherapy

1988; 4: 203–212.

Bottex C, Martin A, Fontanges R. Action of a mycotoxin

(diacetoxyscirpenol) on the immune response of the mouse – interaction

with an immunomodulator (OM-89). Immunopharm Immunotoxic

1990; 12: 311–325.

Burckhart M-F, Mimouni J, Fontanges R. Absorption kinetics of a

14C-labelled Escherichia coli extract after oral administration in mice.

Arzneim Forsch Drug Res 1997; 47: 325–328.

Carlson KJ, Mulley AG. Management of acute dysuria. A decision-analysis

model of alternative strategies. Ann Intern Med 1985; 102: 244–249.

Center J. Atlas of immuno-allergology. Brussels UCB Institute of Allergy,

1987.

Christiaens TH, Heytens S, Verschraegen G, De Meyere M, De Maeseneer J.

Which bacteria are found in Belgian women with uncomplicated urinary

tract infections in primary health care, and what is their susceptibility

pattern anno 95–96? Acta Clin Belg 1998; 53: 184–188.

Clot J. Immunité anti-infectieuse. Mécanisms, facteurs, spécifiques et

non spécifiques. Rev Prat (Paris) 1994; 44: 2505–2512.

Cox CE. Nosocomial urinary tract infections. Urology 1988; 32: 210–215.

Czerwionka-Szaflarska M, Pawlowska M. Influence of Uro-Vaxom

on sIgA level in urine in children with recurrent urinary tract infections.

Arch Immunol Ther Exp 1996; 44: 195–197.

Ferry S, Burman LG, Holm SE. Clinical and bacteriological effects of

therapy of urinary tract infection in primary health care: relation to in

vitro sensitivity testing. Scand J Infect Dis 1988; 20: 535–544.

49

Frey Ch, Obolensky W, Wyss H. Treatment of recurrent urinary tract

infections: efficacy of an orally administered biological response

modifier. Urol Int 1986; 41: 444–446.

Gastmeier P, Kampf G, Wischnewski N, Hauer T, Schulgen G, Schumacher

M, Daschner F, Ruden H. Prevalence of nosocomial infections in

representative German hospitals. J Hosp Infect 1998; 38: 37–49.

Givens CD, Wenzel RP. Catheter-associated urinary tract infections in

surgical patients: a controlled study on the excess morbidity and costs.

J Urol 1980; 124: 646–648.

Grass GM, Sweetana SA. In vitro measurement of gastrointestinal tissue

permeability using a new diffusion cell. Pharm Res 1988; 5: 372–376.

Hachen HJ. Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic

urinary tract infections: a double-blind, placebo-controlled trial. J Urol

1990; 143: 759–763.

Hockertz St. Immunomodulatory effects of immunoactive fractions

of selected Escherichia coli strains on the macrophage. Arzneim Forsch

Drug Res 1990; 40: 1068–1072.

Johnson JR, Stamm WE. Urinary tract infections in women: diagnosis

and treatment. Ann Intern Med 1989; 111: 906–917.

König W. Role of the immune system in recovery from infection.

Respiration 1993; 60 (Suppl 1): 16–24.

Lettgen B. Prevention of recurrent urinary tract infections in female

children. OM-89 immunotherapy compared with nitrofurantoin

prophylaxis in a randomized pilot study. Curr Ther Res 1996; 57:

464–475.

Mabeck CE. Treatment of uncomplicated urinary tract infection in

nonpregnant women. Postgrad Med J 1972; 48: 69–75.

Magasi P, Pánovics J, Illés A, Nagy M. Uro-Vaxom® and the management

of recurrent urinary tract infection in adults: a randomized multicenter

double-blind trial. Eur Urol 1994; 26: 137–140.

Malcangi U, Moro ML, Carpi D, Ramello A. Urinary tract infection

prevention in catheterized patients. Prevalence National Study:

preliminary studies at the Pinerolo Hospital. Minerva Urol Nefrol 1996;

48: 43–46.

Male D, Roitt I. Adaptive and innate immunity. In: Immunology. Roitt I,

Brostoff J, Male D, Eds. NY USA: Gower Medical Publishing, 1990.

Meares EM Jr. Current patterns in nosocomial urinary tract infections.

Urology 1991; 37 (Suppl): 9–12.

Medina M, Martinez-Gallego G, Sillero-Arenas M, Delgado-Rodriguez

M. Risk factors and length of stay attributable to hospital infections

of the urinary tract in general surgery patients. Enferm Infecc Microbiol

Clin 1997; 15: 310–314.

50

Miller PJ, Farr BM, Gwaltney JM Jr. Economic benefits of an effective

infection control program: case study and proposal. Rev Infect Dis 1989;

11: 284–288.

Nauck M, Matthys H, Emmons LR, Perruchoud A, Reichel H, Pfleger S,

Breyer S, Roedler S, Georgopoulos A, Block LH. The immunomodulators

broncho-vaxom and uro-vaxom stimulate the bacterial killing

and oxidative metabolism of ploymorphonuclear leukocytes by the

activation of phosphatidylinositol turnover. Int J Exp Clin Chemother

1991; 4: 1–11.

NIH publication no. 90-583. U.S. Department of Health and Human

services, Public Health service, National Institutes of Health. The

National Kidney and Urologic Advisory board 1990, Long-Range Plan-

Window on the 21st Century.

Owen RL, Ermak TH. Structural specializations for antigen uptake and

processing in the digestive tract. Springer Semin Immunopathol 1990;

12: 139–152.

Penin GB, Ehrenkranz NJ. Priorities for surveillance and cost-effective

control of postoperative infection. Arch Surg 1988; 123: 1305–1308.

Pham TV, Kreis B, Corradin-Betz S, Bauer J, Mauël J. Metabolic and

functional stimulation of lymphocytes and macrophages by an Escherichia

coli extract (OM-89): in vitro studies. J Biol Response Mod 1990; 9:

231–240.

Popa G, Lauber K-D, Rothe H, Rugendorff E. Rezidivierende

Harnwegsinfektionen in der Postmenopause. Wirksamkeit einer oralen

Immuntherapie mit E.-coli-Fraktionen. Münch Med Wschr 1996; 138:

713–716.

Roitt IM. Essential Immunology. London, UK: Blackwell Scientific

Publications, 1984.

Rosenthal M. Effect of a bacterial extract on cellular and humoral

immune responses in humans. J Immunopharmac 1986; 8: 315–325.

Ruckdeschel M, Altwein JE. Rezidivprophylaxe des weiblichen

Harnwegsinfektes. Ergebnis einer Phase-IV-Studie mit Uro-Vaxom®.

Z Allg Med 1992; 68: 832–836.

Rugendorff EW. Immunological therapy of recurrent urinary tract

infections with immunoactive E. coli fractions in women. Int Urogynecol J

1992; 3: 179–184.

Scheckler WE. Hospital costs of nosocomial infections: a prospective

threemonth study in a community hospital. Infect Control 1980; 1:

150–152.

Schneider H-J. New therapeutic approach for recurrent urinary

tract infections. Marked reduction in recurrence rate in women

with uncomplicated cystitis – few side effects, high compliance. Der

Allgemeinarzt 1990; 12: 626–633.

51

Schulman CC, Corbusier A, Michiels H, Taenzer HJ. Oral immunotherapy

of recurrent urinary tract infections: a double-blind placebocontrolled

multicenter study. J Urol 1993; 150: 917–921.

Schultz HJ, McCaffrey LA, Keys TF, Nobrega FT. Acute cystitis:

a prospective study of laboratory tests and duration of therapy. Mayo

Clin Proc 1984; 59: 391–397.

Sedelmeier EA, Bessler WG. Biological activity of bacterial cellwall

components: immunogenicity of the bacterial extract OM-89.

Immunopharmacology 1995; 29: 29–36.

Service RF. Triggering the first line of defense. Science 1994; 265:

1522–1524.

Staats HF, Jackson RJ, Marinaro M, Takahashi I, Kiyono H, McGhee JR.

Mucosal immunity to infection with implications for vaccine

development. Curr Opin Immunol 1994; 6: 572–583.

Stamm WE. Urinary tract infections and pyelonephritis. In: Principles

of Internal Medicine, 14th edition. Harrison TR et al, Eds. New York

USA: McGraw-Hill, 1998; 817–822.

Tammen H, Frey Ch. Treatment of recurrent urinary tract infections

with Uro-Vaxom®. Open multicenter study with 521 patients. Urologe

B 1988; 28: 294–296.

Tammen H and the German urinary tract infection study group.

Immunobiotherapy with Uro-Vaxom in recurrent urinary tract infection.

Br J Urol 1990; 65: 6–9.

Tenover FC, Hughes JM. The challenges of emerging infectious

diseases. Development and spread of multiply-resistant bacterial

pathogens. JAMA 1996; 275: 300–304.

Tomasi TB Jr, Bienenstock J. Secretory immunoglobulins. Adv Immunol

1968; 9: 1–96.

Van Dijk A, Bauer J, Sedelmeier EA, Bessler WG. Absorption, kinetics,

antibody-bound and free serum determination of a 14C-labeled Escherichia

coli extract after single oral administration in rats. Arzneim Forsch

Drug Res 1997; 47: 329–334.

WHO. Mucosal immunity re-evaluated: a new departure in vaccine

development. WHO drug information 1993; 7: 55, 56.

Wybran J, Libin M, Schandene L. Enhancement of cytokine production

and natural killer activity by an Escherichia coli extract. Onkologie

1989; 12 (Suppl): 22–25.

Дл я заметок

 

Представительство компании «Астеллас Фарма Юроп» Б.В.»

109147, Москва, ул. Марксистская, д. 16

Тел.: (495) 737-07-55. Факс: (495) 737-07-57

Уро-Ваксом снижает частоту и продолжительность

инфекций мочевыводящих путей, выраженность

симптомов и необходимость лечения антибиотиками

и другими лекарственными средствами.

UVX/09.2010/2000/Borges/507

dl>