Действующее вещество (международное непатентованное название)
Русское название: Флутиказона фуроат*
Латинское название: Fluticasone furoate*
Характеристика.
Cинтетический трифторированный ГК для местного применения. Флутиказона фуроат — белый порошок, практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 538,6.
Фармакология.
Всасывание. При интраназальном введении не полностью абсорбируется, подвергаясь первичному метаболизму в печени, что приводит к незначительному системному воздействию. Применение в дозе 110 мкг 1 раз/сут в течение 12 нед у взрослых и детей обычно не приводит к достижению определяемых концентраций в плазме (<10 пг/мл). Среднее значение абсолютной биодоступности флутиказона фуроата при интраназальном введении в дозе 880 мкг с интервалом 8 ч (суточная доза 2640 мкг) составляет 0,5%.
Распределение. Связывание флутиказона фуроата с белками плазмы крови >99%, после в/в введения Vss составляет 608 л.
Метаболизм. Исследования in vivo показали, что расщепления флутиказона фуроата до флутиказона не происходит. Флутиказона фуроат быстро выводится из системного кровотока (общий плазменный клиренс 58,7 л), в основном посредством метаболизма в печени с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Основной путь метаболизма — гидролиз S-фторметилкарботиоатной группы с образованием неактивного 17β-карбоксильного метаболита.
Выведение флутиказона фуроата и его метаболитов при пероральном и в/в введении происходит преимущественно через кишечник, что отражает их экскрецию с желчью. При приеме внутрь и в/в введении выводится почками — 1 и 2% соответственно. Среднее T1/2 после в/в введения — 15,1 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После интраназального применения в дозе 110 мкг 1 раз/сут флутиказона фуроат обычно не обнаруживается в плазме. Концентрации, поддающиеся количественному определению (>10 пг/мл), зарегистрированы только менее чем у 31% пациентов в возрасте старше 12 лет и менее чем у 16% детей (в возрасте 2–11 лет) после интраназального применения в дозе 110 мкг 1 раз/сут и менее чем у 7% детей при интраназальном применении в дозе 55 мкг 1 раз/сут.
Зависимости от пола, возраста (включая детский возраст), расы не было отмечено в случаях, когда концентрации были выше или ниже порога определения
Нарушение функции печени. В исследовании у пациентов с умеренным нарушением функции печени (Child-Pugh Class В) при ингаляционном применении флутиказона фуроата в дозе 400 мкг однократно показано повышение Cmax на 42% и AUC0–∞ на 172% по сравнению со здоровыми добровольцами, что вызывало примерно 20% снижение сывороточного уровня кортизола у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами.
Нарушение функции почек. Флутиказона фуроат не определялся в моче у здоровых добровольцев при интраназальном применении. Менее чем 1% метаболитов выводится почками.
Показания.
Симптоматическое лечение сезонного и круглогодичного аллергического ринита у взрослых и детей старше 2 лет.
Противопоказания.
Гиперчувствительность.
Ограничения к применению.
С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (фармакокинетика флутиказона фуроата может изменяться).
Побочные действия.
Безопасность флутиказона фуроата в форме назального спрея была оценена у 1563 пациентов с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом в 9 плацебо-контролируемых испытаниях продолжительностью от 2 до 12 нед. В 6 клинических испытаний были включены 768 взрослых и подростков 12 лет и старше (473 пациента — женского пола, 295 — мужского); все пациенты применяли назальный спрей по 110 мкг 1 раз/сут в течение 2–6 нед. Данные о безопасности у детей получены в 3 клинических испытаниях, в которых участвовали 795 детей 2–11 лет (352 девочки и 443 мальчика), которые применяли назальный спрей по 55–110 мкг 1 раз/сут в течение 2–12 нед.
В клинических испытаниях у взрослых и подростков старше 12 лет менее 3% пациентов прекратили лечение в связи с развитием побочных реакций.
В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний и превышавшие по частоте плацебо
| Побочные эффекты | Пациенты в возрасте 2–12 лет | Взрослые и подростки старше 12 лет | |||
| Плацебо (n=429) | Флутиказона фуроат 55 мкг 1 раз/сут (n=369) | Флутиказона фуроат 110 мкг 1 раз/сут (n=426) | Плацебо (n=774) | Флутиказона фуроат 110 мкг 1 раз/сут (n=768) | |
| Головная боль | 31 (7%) | 28 (8%) | 33 (8%) | 54 (7%) | 72 (9%) |
| Назофарингит | 21 (5%) | 20 (5%) | 21 (5%) | ||
| Эпистаксис | 19 (4%) | 17 (5%) | 17 (4%) | 32 (4%) | 45 (6%) |
| Пирексия | 7 (2%) | 17 (5%) | 19 (4%) | – | – |
| Боль в глотке и гортани | 14 (3%) | 16 (4%) | 12 (3%) | 8 (1%) | 15 (2%) |
| Кашель | 12 (3%) | 12 (3%) | 16 (4%) | – | – |
| Изъязвление слизистой носа | – | – | – | 3 (<1%) | 11 (1%) |
| Боль в спине | – | – | – | 7 (<1%) | 9 (1%) |
Следует иметь в виду, что приведенная в таблице частота встречаемости отдельных побочных эффектов может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий, и может не соответствовать
В дополнение к побочным реакциям, зарегистрированным в клинических испытаниях, в ходе постмаркетинговых наблюдений при применении флутиказона фуроата в лекарственной форме назального спрея были отмечены нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, отек Квинке, сыпь, крапивницу.
Взаимодействие.
Флутиказона фуроат быстро метаболизируется в печени посредством изофермента CYP3A4. В исследовании лекарственного взаимодействия флутиказона фуроата в форме спрея и ингибитора CYP3A4 кетоконазола (по 200 мг в течение 7 дней) наблюдалось больше случаев определения плазменной концентрации флутиказона фуроата, значения которой были выше пороговых, в группе пациентов, получавших кетоконазол (6 из 20 пациентов), по сравнению с плацебо (1 из 20 пациентов). Это небольшое увеличение не приводит к статистически значимому различию содержания кортизола в плазме в течение 24 ч между двумя группами. Данные этого исследования следует интерпретировать осторожно, поскольку исследование было проведено с кетоконазолом 200 мг один раз в день, а не 400 мг, что является максимальной рекомендуемой дозировкой. Таким образом, необходима осторожность при совместном применении флутиказона фуроата в форме спрея и кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4.
На основании теоретических данных не предполагается какое-либо лекарственное взаимодействие флутиказона фуроата при интраназальном применении с другими ЛС, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому клинические исследования для изучения взаимодействия флутиказона фуроата и других ЛС не проводились.
На основании данных, полученных в исследовании с другим ГК (флутиказона пропионатом), который также метаболизируется посредством CYP3А4, не рекомендуется совместное назначение препарата с ритонавиром из-за потенциального риска повышения системной экспозиции флутиказона фуроата.
Способ применения и дозы.
Интраназально. Взрослым и подросткам в возрасте от 12 лет и старше: рекомендуемая начальная доза — по 55 мкг в каждую ноздрю 1 раз/сут (110 мкг/сут), детям в возрасте от 2 до 11 лет — по 27,5 мкг в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут).
Начало действия может наблюдаться в течение 8 ч после первого введения. Для достижения максимального эффекта может потребоваться несколько дней.
При нарушении функции почек, нарушении функции печени легкой и умеренной степени выраженности, у пожилых пациентов корректировки дозы не требуется.
Передозировка.
Симптомы: в исследовании биодоступности препарата при интраназальном введении в дозе, в 24 раза превышающей рекомендованную дозу для взрослых, в течение 3 дней, нежелательных системных реакций не наблюдалось.
Лечение: маловероятно, что острая передозировка потребует другого лечения, кроме медицинского наблюдения.
Применение при беременности и кормлении грудью.
При беременности и в период грудного вскармливания возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Неизвестно, выделяется ли флутиказона фуроат с грудным молоком у человека.
Категория действия на плод по FDA — C.
‘
