Заболеваемость
За последние 30 лет во многих странах отмечается рост заболеваемости раком щитовидной железы (с 3,6 на 100 тыс. чел. в 1937 году до 8,7 на 100 тыс. чел. в 2002 году), тогда как показатели смертности медленно снижаются. Повышение заболеваемости связано с улучшением диагностических методик (УЗИ шеи, тонкоигольная аспирационная биопсия). По данным наблюдения в центрах по изучению рака щитовидной железы около 60-80% карцином щитовидной железы, диагностированных современными методами, представлены микропапиллярными карциномами щитовидной железы (<1 см в диаметре), с хорошим клиническим прогнозом.
Диагностика
Диагностика рака щитовидной железы основывается на выявлении узлов в щитовидной железе пальпаторно или посредством УЗИ шеи. Хотя узловые образования щитовидной железы встречаются достаточно часто (4-50% в зависимости от диагностического метода и возраста пациента), рак щитовидной железы встречается редко (~5% из всех узловых образований щитовидной железы).
Тонкоигольная аспирационная биопсия должна быть выполнена при любых узловых образованиях щитовидной железы более 1 см в диаметре и в случае, если узел менее 1 см, но присутствуют клинические (облучение головы и шеи в анамнезе, отягощенный наследственный анамнез, патологические изменения при физикальном обследовании, аденопатия шейных лимфоузлов) или ультразвуковые (гипоэхогенность, микрокальцинаты, отсутствие периферического ареола, нечеткая граница и регионарная лимфаденопатия) подозрения на злокачественный характер патологических изменений.
Цитологическое исследование материала, полученного путем тонкоигольной аспирационной биопсии является очень чувствительным методом дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы. В случае недостаточного забора материала для цитологического исследования, тонкоигольная аспирационная биопсия должна быть выполнена повторно.
Пациентам с фолликулярной неоплазией выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии не показано. Таким пациентам, с нормальным уровнем ТТГ и при отрицательных результатах сканирования щитовидной железы, показано выполнение оперативного вмешательства [III, B].
Исследование функциональной активности щитовидной железы и измерение уровня тиреоглобулина (ТГ) являются методами диагностики рака щитовидной железы, хотя их специфичность низка.
Измерение уровня кальцитонина плазмы крови ― достоверный способ диагностики некоторых случаев медуллярного рака щитовидной железы (5-7% всех случаев рака щитовидной железы). Этот метод имеет большую чувствительность по сравнению с тонкоигольной аспирационной биопсией. По этой причине, измерение кальцитонина является неотъемлемой частью при диагностике узловых образований щитовидной железы [II, B].
Первичное лечение
Первичному лечению различных типов рака щитовидной железы всегда должно предшествовать тщательное обследование с области шеи с использованием УЗИ для оценки статуса лимфатических узлов.
Если диагноз рака щитовидной железы поставлен до операции, первичный опухолевый узел более 1 см в диаметре, или имеются небольшие в размерах метастатические узлы, мультифокальная или наследственная форма заболевания — методом выбора лечения таких пациентов является тотальная или субтотальная тиреоидэктомия. Менее обширное хирургическое вмешательство может быть приемлемо в случае унифокального рака щитовидной железы, диагностированного по данным гистологического исследования, выполненного после операции по поводу доброкачественных изменений щитовидной железы. При этом опухоль должна быть маленького размера, ограничена пределами щитовидной железы, и иметь благоприятный гистологический тип (классическая папиллярная или фолликулярный вариант папиллярной карциномы, или минимально инвазивная фолликулярная карцинома).
Выполнение профилактической диссекции центральных лимфатических узлов, при отсутствии очевидных признаков поражения узлов ― сомнительно. Нет никаких доказательств того, что профилактическая лимфодиссекция улучшает показатели безрецидивной или общей выживаемости, достигнутые последующим комбинированным лечением и наблюдением.
В случае предоперационного выявления лимфоузлов, подозрительных на метастазы, и/или интраоперационно подтвержденных метастазах в лимфоузлах должна быть выполнена избирательная лимфодиссекция. В руках опытных специалистов такие хирургические осложнения, как парез возвратного гортанного нерва и гипопаратиреоидизм, крайне редки (1-2%).
После операции обычно следует назначение радиоабляционной терапии изотопом йода131 (131I), с целью воздействия на резидуальные ткани щитовидной железы и микроскопические резидуальные опухоли. Этот метод снижает риск локорегионарного рецидива и способствует улучшению длительной выживаемости и дальнейшему динамическому наблюдению, основанному на регулярном измерении уровня тиреоглобулина (ТГ) плазмы крови и радиоизотопном сканировании всего тела (с использованием радиоактивного йода) [I,A]. Более того, высокая активность 131I обеспечивает высокую чувствительность посттерапевтического радиоизотопного сканирования тела.
Радиоабляция 131I рекомендована пациентам с высоким и низким риском рецидива заболевания, и показана пациентам с очень низким риском (пациенты с унифокальными Т1 опухолями, <1 см в диаметре, с благоприятным гистологическим типом, отсутствием экстратиреоидного распространения заболевания или без метастатического поражения лимфоузлов).
Для эффективности радиоабляции 131I необходима адекватная стимуляция тиреотропным гормоном. Методом выбора при подготовке к радиоабляции является назначение рекомбинантного человеческого тиреотропного гормона (рчТТГ). Последнее многоцентровое проспективное исследование показало, что этот метод намного эффективнее и безопаснее, чем применение левотироксина (ЛТ4). Частота успешных абляций равнозначная в обоих случаях, при этом отсутствует синдром отмены [II, B]. Основываясь на этих данных, в странах Европейского Союза в феврале 2005 года Европейским Фармацевтическим Агенством (EMEA ― European Medicine Agency) и в США в декабре 2007 года FDA, было одобрено использование рекомбинантного человеческого ТТГ для подготовки к радиоизотопной терапии 131I в фиксированной дозе 3700 MBq (100 mCi), проводимой после оперативного вмешательства для воздействия на резидуальные ткани щитовидной железы при высоко- и умеренно- дифференцированной карциноме щитовидной железы без проявлений метастатического процесса. Последнее рандомизированное проспективное исследование показало, что у пациентов получавших рчТТГ и пролеченных меньшей дозой 131I — 1850 MBq (50 mCi) терапевтический эффект был равнозначен таковому при дозе 131I 3700 MBq (100 mCi). Это наблюдение оказалось справедливым даже у пациентов с метастатическим поражением лимфоузлов. Также при использовании более малых доз 131I достигается меньшая радиационная экспозиция всего организма [II, B].
Пост-абляционное стадирование и оценка риска
Стадирование рака щитовидной железы основано на результатах гистологического исследования в комбинации с информацией, полученной после радиотерапии 131I, УЗИ шеи на момент радио-абляции.
Клиническое стадирование должно быть проведено в соответствии с классификацией UICC и AJCC (таблица №1).
В соответствии с международной классификацией, Европейский Согласительный Консенсус выделил три категории риска для рака щитовидной железы:
- Очень низкий риск: унифокальные опухоли Т1(<1 см)N0M0, не распространяющиеся за пределы капсулы железы, с благоприятной гистологией (классический или фолликулярный вариант папиллярной или минимально инвазивной фолликулярной карциномы);
- Низкий риск: Т1 (>1 см) или T2 N0M0 или мультифокальные T1 N0M0;
- Высокий риск: любая T3–T4; или любая Т, N1; или любая M1.
В руководстве Американской Ассоциации по Заболеваниям Щитовидной Железы (American Thyroid Association Guidelines) выделены следующие группы риска:
- Низкий риск: Т1-2 N0 M0, отсутствие агрессивной гистологии или сосудистой инвазии;
- Промежуточный риск: Т3 или опухоль с агрессивной гистологией или сосудистой инвазией;
- Высокий риск: Т4; или любая Т, N1; или M1.
AJCC*-TNM классификация рака щитовидной железы (6 издание)
Изменения, внесенные в 6 издание:
Стадирование опухоли (Т) пересмотрено, внесены изменения
- Т4 разделена на Т4а и Т4b
- Классификация лимфоузлов (N) пересмотрена
- Все анапластические карциномы считаются Т4. Категория Т4 для анапластических карцином разделена на Т4а (интратиреоидная анапластическая карцинома ― резектабельная) и Т4b (экстратиреоидная анапластическая карцинома ― нерезектабельная)
- Для папиллярных и фолликулярных карцином, подгруппа объединявшая пациентов >45 лет была пересмотрена. Стадия III включает опухоли с минимальным экстраорганным распространением. Стадия IVA включает опухоли любого размера, распространяющиеся за пределы капсулы щитовидной железы, поражающие подкожные мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод или возвратный гортанный нерв. Стадия IVB включает опухоли, распространяющиеся на превертебральную фасцию, сонную артерию или сосуды средостения. Стадия IVB включает распространенные опухоли с отдаленными метастазами.
Т0 Нет признаков первичной опухоли
Т1 Опухоль не более 2 см в наибольшем размере, ограничена щитовидной железой (приложение к 6 изданию: Т1а опухоль не более 1 см; Т1b опухоль 1-2 см)
Т2 Опухоль 2-4 см в наибольшем измерении, ограничена щитовидной железой
Т3 Опухоль >4 см в наибольшем измерении, ограничена щитовидной железой или опухоль с минимальным экстраорганным распространением (например, распространение на грудинощитовидную мышцу или паратиреоидные мягкие ткани)
Т4 Исключена
Т4а Опухоль любого размера, распространяющаяся за пределы капсулы щитовидной железы с вовлечением подкожной жировой клетчатки, гортани, трахеи, пищевода или возвратного гортанного нерва
Т4b Опухоль распространяется на паравертебральную фасцию или охватывает сонную артерию или сосуды средостения. Все анапластические карциномы отнесены к Т4 опухолям
Т4а Интратиреоидная анапластическая карцинома ― резектабельная
Т4b Экстратиреоидная анапластическая карцинома ― нерезектабельная
Региональные лимфатические узлы ― центральные, латеральные шейные и верхние медиастинальные лимфатические узлы
NX Региональные лимфоузлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в региональных лимфоузлах
N1 Метастазы в региональных лимфоузлах
N1a Метастазирование до уровня VI (претрахеальные, паратрахеальные и преларингеальные/ Delphian лимфатические узлы)
N1b Метастазирование в унилатеральные, билатеральные, контралатеральные или верхние медиастинальные лимфатические узлы
Отдаленные метастазы
MX Отдаленные метастазы не могут быть оценены
M0 Нет отдаленных метастазов
M1 Отдаленные метастазы
*AJCC, American Joint Committee on Cancer
Лечение рецидива или персистирующих форм заболевания
Пациентам с признаками персистирования заболевания, или тем, у которых со временем выявлено повышение уровня ТГ плазмы крови, необходима инструментальной визуализация и подтверждение локализации рецидива. Такие пациенты нуждаются в соответствующем лечении, включая радиотерапию 131I.
В этой группе: 5-10% ― пациенты с локальными или дистанционными метастазами, выявленными на момент постановки диагноза и 5-10% ― пациенты с рецидивом заболевания, возникшим в процессе наблюдения.
При проведении адекватного лечения 2/3 пациентов с локальными проялвениями заболевания и 1/3 пациентов с метастатическим процессом могут достигнуть полной ремиссии.
Лечение локального регионального рецидива основано на комбинировании операции и лучевой терапии [III, B]. Дистанционная лучевая терапия показана в тех случаях, когда не возможно выполнение радикальной операции в оптимальном объеме, или когда опухоль не накапливает радиоактивный йод.
Отдаленный метастазы могут быть успешно пролечены, если они: накапливают радиоактивный йод, локализованные в легких маленькие очаги (не видимые на рентгенограмме). На макро узлы в легких может быть так же оказано успешное воздействие радиотерапии 131I, но частота полного излечения очень низка [III, B]. Костные метастазы имеют наихудший прогноз даже в случае агрессивного лечения комбинацией радио-йод терапии и дистанционной лучевой терапии. Метастазы в головной мозг встречаются сравнительно редко и, обычно, обусловливают плохой прогноз. Хирургическая резекция и/или дистанционная лучевая терапия представляют собой единственный вариант лечебной тактики при метастатическом поражении головного мозга.
Химиотерапия показана пациентам с прогрессированием заболевания, у которых другие методы лечения оказались не эффективными. Результаты паллиативной химиотерапии, как правило, неутешительные.
Таргетная терапия ― новая эра в лечении онкологических заболеваний ― и в частности ― многообещающая альтернатива при рецидиве рака щитовидной железы. Таргетная терапия направлена на ингибирование специфических молекулярных мишеней играющих важную роль в процессах опухолевого роста и прогрессирования. Наиболее распространенной мишенью для таргетной терапии является RET протоонкоген ― тирозин-киназный рецептор, повышенная экспрессия которого отмечается приблизительно в 30-40% случаев папиллярной карциномы щитовидной железы и, в большинстве случаев, при медуллярном раке щитовидной железы. Некоторые таргетные препараты уже проходят II и III фазы клинических исследований, промежуточные результаты которых многообещающие [II,C].
Наблюдение
Цель наблюдения ― раннее выявление и лечение персистирования, регионального рецидива или прогрессирования заболевания (метастатической болезни). Большинство локальных рецидивов развивается и выявляется в первые три года после постановки диагноза. Хотя, в редких случаях, локальный или отдаленный рецидив заболевания может развиться и в более поздние сроки наблюдения, даже спустя 20 лет после первичного лечения.
В течение 2-3 месяцев после первичного лечения должны проводиться функциональные тесты щитовидной железы (исследование уровня свободного T3, свободного T4, ТТГ) для оценки адекватности супрессивной терапии ЛТ4.
В течение 6-12 месяцев наблюдение направлено на подтверждение клинически полной ремиссии. Пациенты подвергаются физикальному осмотру, УЗИ области шеи, оценке уровня ТГ плазмы крови на фоне стимуляции рчТТГ, с выполнением (или без) радиоизотопного сканирования всего тела. В этот период большинство (около 80%) пациентов будет из группы низкого риска, будет отмечена нормальная УЗИ-картина и субклинический (<1.0 нг/мл) уровень ТГ плазмы крови на фоне стимуляции рчТТГ, отсутствие сывороточных антител к тироглобулину. Проведение радиоизотопного сканирования в этой группе пациентов не добавило какой-либо диагностической значимости и может быть исключено из плана обследования.
Пациенты низкой группы риска могут считаться полностью излеченными. Частота поздних рецидивов в этой группе очень низка (<1.0% за 10 лет).
У пациентов с ремиссией заболевания супрессивная терапия может быть переведена на заместительную терапию ЛТ4, с поддержанием целевого уровня ТТГ плазмы крови в пределах нормальных показателей. Последующее наблюдение за этими пациентами должно включать ежегодный физикальный осмотр, определение уровня ТТГ плазмы крови на фоне заместительной терапии ЛТ4, ультразвуковое исследование области шеи.
Проведение повторного теста рчТТГ-тироглобулин в процессе последующего обследования является спорным вопросом. По данным литературы, добавочный рчТТГ-стимулирующий тест имеет незначительную клиническую значимость в случаях, когда нет никаких биохимических (неопределяемый основной и стимулированный уровень плазменного ТГ) или клинических (визуальных) признаков заболевания на момент проведения первого рчТТГ-ТГ теста [II, B].
В последнее время становятся доступными новые методы определения сывороточного уровня ТГ с функциональной чувствительностью <0.1 нг/мл. По данным многих авторов, в случае не измеряемого уровня ТГ плазмы крови (<0.1 нг/мл) и проведении повторного исследования с помощью ультра чувствительного анализа, можно выявить повышение уровня ТГ, так же как и при его стимуляции. Таким образом, авторы рекомендуют отказаться от проведения стимулирующих ТГ тестов. Лимитирующим фактором широкого распространения новых ультра чувствительных методик является их дороговизна, при низкой специфичности.
