Семейные варианты колоректального рака

6

Введение

Колоректальный рак (КРР) представляет собой заболевание со сложной этиологией. В его развитии важную роль играют диета и экологические факторы, в 15-30% случаев значимыми оказываются генетические факторы. Около 5% всех форм колоректального рака развивается на фоне хорошо известных наследственных синдромов, таких как синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак, ННКРР), семейный аденоматозный полипоз (САП) и MUTYH-ассоциированный полипоз (МАП).

О семейном колоректальном раке говорят в тех случаях, когда колоректальный рак встречается, но без доказательств в пользу наследственных синдромов. Риск развития колоректального рака увеличивается в 2-3 раза для субъектов, имеющих одного заболевшего КРР родственника первой линии родства, если на момент постановки диагноза возраст родственника превышал 50 лет. Для субъектов с двумя и более родственниками первой линии родства, заболевшими КРР в любом возрасте, или с одним родственником первой линии родства, заболевшим в возрасте до 50 лет, риск развития КРР увеличивается в 4-6 раз.

Для субъектов с умеренным риском развития КРР (RR >4) рекомендуется проведение колоноскопии каждые 3-5 лет, начиная за 5–10 лет до впервые установленного диагноза КРР у родственника или при достижении 45-летнего возраста [III,C].

Синдром Линча

Заболеваемость

Синдром Линча относится к заболеваниям, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, представляя собой 3% всего КРР. Причиной его возникновения является мутация одного из генов, ответственных за ошибки репарации ДНК (mismatch repair ― MMR): MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2.

Диагностика

Дефекты MMR сопровождаются неустойчивостью микросателлитов ДНК опухолевых клеток, что называется микросателлитной нестабильностью (МСН). При КРР, ассоциированном с синдромом Линча, эта молекулярная особенность обнаруживается в более чем в 90% случаев. Иммуногистохимическим методом, использующим антитела к четырем белкам ММR, может быть показана потеря экспрессии белка геном, вызывающим болезнь.

В настоящее время Амстердамские критерии II/ Исправленные критерии Bethesda (таблица №1) используются для отбора больных КРР, нуждающихся в исследовании микросателлитной нестабильности и/или иммуногистохимического анализа опухоли. А для пациентов с признаками наличия микросателлитной нестабильности или потери MMR экспрессии необходимо выполнение анализа мутации. В семьях с высокой вероятностью наличия мутации (Амстердамские критерии II, компьютерные модели) первостепенным методом является иммуногистохимический анализ, так как он может указать на необходимость выполнения анализа мутации. В других семьях на первом этапе можно использовать как исследование микросателлитной нестабильности, так и иммуногистохимический анализ.

При обнаружении потери экспрессии MLH1/PMS2 следует применять дополнительные анализы (BRAFV600E и анализ метилирования MLH1 промоутера) для исключение гиперметилирования MLH1 промоутера. Полученные результаты генеалогического анализа и MSI/IHC анализа необходимо обсуждать на мультидисциплинарных консилиумах (с участием патологоанатомов, клинических и молекулярных генетиков, гастроэнтерологов, хирургов, клинических онкологов и т.д.) [C].

Стадирование и оценка риска

Носители мутации гена MMR имеют высокий риск развития КРР (суммарный риск составляет 30-80%), рака эндометрия (суммарный риск составляет 3060%) и других ассоциированных опухолей (риск <10–15%).

Опухоли, наблюдаемые при семейном синдроме Линча, диагностируются в относительно раннем возрасте (средний возраст КРР ― 45 лет) и могут быть множественными (синхронный или метахронный КРР представлен в 30% случаев). В 2/3 случаев КРР локализуется в проксимальной части ободочной кишки. Канцерогенез при синдроме Линча ускорен, развитие рака из колоректальной аденомы может занять менее 3 лет.

Лечение

Хирургическое лечение КРР

В связи с высоким риском развития синхронных опухолей перед выполнением резекции ободочной кишки необходимо осмотреть всю кишку. Существуют данные о риске развития вторых опухолей ободочной кишки после лечения первичного КРР при синдроме Линча, который составил 16% после 10 лет наблюдения.

Тактика лечения КРР у пациентов с семейным синдромом Линча, оно должно быть подобрано в индивидуальном порядке. Среди молодых пациентов (<50 лет) необходимо обсуждать возможные альтернативы расширенной резекции [III,C].

Химиотерапия

К настоящему моменту в лечении КРР доказана эффективность трех химиотерапевтических препаратов: 5-фторурацила (в сочетании с или без лейковорина), оксалиплатина и иринотекана. К сожалению, не известна эффективность химиотерапевтических агентов при МСН высокой степени или синдроме Линча. Для формулирования определенных рекомендаций необходимо проведение проспективных клинических исследований [III].

Наблюдение

Периодическое выполнение колоноскопии приводит к выявлению КРР на ранней стадии, уменьшению риска развития КРР на 63% и значительному уменьшению смертности от КРР [II, B]. Доказано, что 3-летний интервал между проведением колоноскопии является относительно эффективным [II, B]. Но учитывая, что распространенный КРР может обнаруживаться даже через 2-3 года после выполнения колоноскопии, оптимальный интервал между наблюдениями, вероятно, лежит в промежутке между 1 ― 2 годами [III,C].

Наблюдение следует начинать в возрасте 20-25 лет. Выбор верхнего возрастного предела для наблюдения основывается на общем состоянии здоровья пациента и подбирается индивидуально. Наблюдение с регулярным обследованием прямой кишки следует продолжать и после колэктомии [III,C].

Семейный аденоматозный полипоз (САП) и MUTYH-ассоциированный полипоз (МАП)

Заболеваемость

САП является аутосомно-доминантным заболеванием, развивающимся в результате АРС мутаций. САП ответственен за развитие 1% и менее всех форм КРР. В 15-20% случаев САП развивается без предшествующих клинических или генетических признаков.

МАП (MAP) представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, развивающееся в результате би-аллельной мутации в MUTYH гене. Среди пациентов с 10-100 аденомами подобные мутации были обнаружены в 26-29% случаев, а среди пациентов с 100-1000 аденомами ― в 7-29% случаев.

Диагностика

САП. Клиническая диагностика классического САП основывается на обнаружении более 100 колоректальных аденом. У более чем 70% таких пациентов мутации могут обнаруживаться в APC гене. Родственникам первой линии родства следует рекомендовать проведение исследования на наличие мутации. Вялотекущий САП характеризуется наличием небольшого количества аденом и поздним началом болезни. Клиническая диагностика в этом случае более сложная со следующими предложенными критериями: должно быть (1) по крайней мере, 2 пациента в возрасте >30 с 10-99 аденомами или (2) один пациент в возрасте >30 с 10-99 аденомами и родственник первой линии родства, больной КРР с незначительным числом аденом. В обоих случаях в семье не должно быть родственников в возрасте моложе 30 лет с наличием более 100 аденом. У 25% пациентов из данной группы мутации могут обнаруживаться в АРС гене.

МАП. MUTYH-мутация обычно ассоциирована с вялотекущим полипозным фенотипом. Пациентов с более чем 10 полипами следует направлять на генетическую консультацию и проведение анализа на определение мутации MUTYH гена.

Стадирование и оценка риска

САП. Тяжесть полипоза толстой кишки коррелирует с локализацией мутации в АРС гене. У большинства пациентов сотни колоректальных полипов развиваются в детстве и юности. В возрасте до 10 лет КРР встречается крайне редко, а в возрасте 11-15 лет ― эпизодически. Без хирургического вмешательства к 40-50 годам у пациентов с САП почти неизбежно разовьется КРР. После выполнения колэктомии остается риск развития аденом прямой кишки. Существует риск возникновения аденом и даже рака в резервуаре после выполнения резекции прямой кишки. Аденомы также встречаются и в верхнем желудочно-кишечном тракте, особенно в двенадцатиперстной кишке. Если их оставить без лечения, то малигнизация развивается приблизительно в 5% случаев. Пациенты с САП также подвержены риску развития некоторых экстракишечных злокачественных и доброкачественных заболеваний. Рекомендации по наблюдению и лечению заболевания верхних отделов толстой кишки недавно широко обсуждались. Средний возраст пациентов с вялотекущим САП на момент диагностики КРР на 10-15 лет больше, чем при классическом САП. У пациентов с вялотекущим САП в отличие от пациентов с классическим САП может развиваться только несколько аденом в правой половине толстой кишки.

МАП. КРР, развивающийся в результате би-аллельных мутаций MUTYH, очень редко встречается в возрасте до 30 лет. У носителей би-аллельной мутации может развиваться небольшое количество аденом, а КРР чаще локализуется в проксимальной части толстой кишки. Аденомырак) также развиваются в двенадцатиперстной кишке. Члены семьи с моно-аллельной мутацией MUTYH не находятся в группе риска развития КРР, поэтому они не нуждаются в регулярном выполнении колоноскопии.

Лечение

САП. Хирургическое лечение показано при большом количестве аденом более 5 мм, включая аденомы с высокой степенью дисплазии. Большинству пациентов с классическим САП хирургическое лечение выполняется в возрасте 1525 лет. К двум основным подходам в профилактической хирургии относятся резекция ободочной кишки с формированием илеоректального анастомоза (ИРА) и резекция ободочной кишки и прямой кишки с формированием резервуара из подвздошной кишки и илеоанального анастомоза (РИАА). Решение о выборе типа операции принимается в зависимости от многих факторов, включающих возраст больного, желания иметь детей, риска развития десмоида, локализации мутации в АРС-гене (при возможности) и тяжести ректального (и ободочного) полипоза. РИАА является предпочтительным лечением для пациентов с наличием большого количества ректальных аденом (>15–20 аденом). При наличии в прямой кишке небольшого количества аденом или при их отсутствии в прямой кишке возможно выполнение любого из двух лечебных подходов, что необходимо обсуждать с пациентом. Пациентам с множественными крупными (>5 мм) аденомами в прямой кишке, сопровождающимися высокой степенью дисплазии, после ИРА показана резекция прямой кишки.

МАП. Эндоскопическое удаление аденом возможно только в случае их небольшого количества. Если же необходимо выполнить операцию, то ИРА является достаточным в большинстве случаев. РИАА рекомендуется только в случае выраженного ректального полипоза.

NSAIDS (нестероидные противовоспалительные препараты) и/или специфические COX-2 ингибиторы уменьшают проявление колоректальных (и двенадцатиперстных) аденом. Хотя не известно предотвращают ли эти препараты риск развития КРР. В связи с тем, что недавно среди пациентов, получающих СОХ-2 ингибиторы, было описано появление сердечнососудистых побочных эффектов, использовать их следует только в крайних случаях.

Наблюдение при САП до операции

Классический САП: эндоскопическое обследование должно проводиться пожизненно. При бессимптомном носительстве мутации рекомендуется выполнение ректороманоскопии гибким фиброскопом каждые 2 года, начиная с 10-12-летнего возраста. При обнаружении хотя бы одной аденомы колоноскопию в последующем следует проводить ежегодно. Наблюдение среди субъектов высокого риска (родственники первой линии родства среди заболевших) в семье без обнаруженной АРС-мутации необходимо проводить с 2-х годичным интервалом до 40-летнего возраста, а последующие обследования до 50-летнего возраста можно выполнять с удлиненным интервалом (каждые 3-5 лет) [III, B].

Вялотекущий САП: рекомендуется выполнение колоноскопии каждые 2 года, начиная с 18-20-летнего возраста. При обнаружении хотя бы одной аденомы колоноскопию в последующем следует проводить ежегодно.

Наблюдение при МАП до операции

Обследование с выполнением колоноскопии должно проводиться пожизненно. При бессимптомном носительстве би-аллельной мутации рекомендуется регулярное обследование каждые 2 года, начиная с 18-20-летнего возраста [III, B].

Наблюдение при САП и МАП после операции

Наблюдение после ИРА: ректоскопию рекомендовано проводить с интервалом в 3-6 месяцев в зависимости от выраженности ректальных аденом.

Наблюдение после РИАА: Эндоскопическое исследование резервуара из подвздошной кишки рекомендовано проводить с интервалом в 6-12 месяцев.

Таблица №1. Амстердамские критерии (версия II, исправленная) и рекомендации Bethesda

Амстердамские критерии II: Должно быть, по крайней мере, 3 родственника с КРР или с опухолево-ассоциированным синдромом Линча: раком эндометрия, раком тонкой кишки, раком мочеточника или раком почки.

  • один родственник должен быть родственником первой линии родства по отношению к двум другим;
  • как минимум два последующих поколения должны быть поражены,
  • по крайней мере, один случай обнаружения опухоли должен быть диагностирован до 50-летнего возраста,
  • в любом случае возникновения КРР необходимо исключать САП.

Исправленные рекомендации Bethesda:

  • КРР диагностируется у пациентов моложе 50 лет.
  • Наличие синхронного, метахронного колоректального рака или опухолево-ассоциированного* синдрома Линча, независимо от возраста.
  • КРР с фенотипом МСН в высокой степени, диагностированным у пациентов в возрасте до 60 лет.
  • Пациент с КРР и родственником первой линии родства, страдающим синдромом Линча, ассоциированным с опухолью, диагностированной после 50 лет.
  • Пациент с КРР с двумя или более родственниками первой или второй линии родства, страдающими синдромом Линча, ассоциированным с опухолью, независимо от возраста.

 

* опухоли, ассоциированные с синдромом Линча: колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак мочеточника, рак почки, опухоли билиарного тракта, опухоли головного мозга, аденомы сальных желез, кератоаконтомы, рак тонкой кишки.